化药CMC研发质量管理体系创建要点

药品全生命周期管理理念已经得到国内外主流监管机构的一致认同，现行药品管理法已经明确MAH对药品全生命周期质量负责。不同于药品生产有GMP规范、非临床研究GLP、临床试验GCP、药物警戒GVP，药品药学研究（CMC）并无明确的管理规范，不同阶段CMC的性质，决定了其质量管理体系应该具有灵活性和科学性， ICHQ10药品质量体系，涵盖了药品研发质量体系的概述说明，但是针对不同规模、组织架构的公司，药品研发质量体系组成和呈现形式，可以不同，作者有幸负责公司化药CMC研发质量体系创建，以下主要依据对CMC研究国内外法规指南要求的理解，结合实际工作经验，对化药CMC研发质量体系创建要点进行说明：

1.化药CMC研发质量管理体系构成

根据CMC研究所涉及的工作，化药CMC质量体系可以拆解含项目管理（或可设立专门项目管理部负责）、研发活动（主要含原料药合成、制剂研究，以及涉及的人员、物料、产品管理等）、质量控制（检验分析、方法开发和验证、稳定性、文件记录、变更、偏差、留样等）、文档管理（记录、台账、报告等，需满足数据完整性要求）、仪器和设备（校验、确认、验证等，尤其是计算机化系统验证）等。对于有生产体系的公司，厂房、设施、公用系统等一般共用公司GMP体系，对于纯研发的企业，则需要建立相应的厂房、设施、公用系统等体系，可参照GMP的相关规定执行。

2.质量管理体系创建要点

2.1 项目管理

高效、科学的项目管理，是药品研发的关键，根据企业的不同特点，可以将商务洽谈、立项等纳入前期准备阶段，成立项目组，制定项目计划（动态调整），在项目实施过程中对节点尤其是关键节点进行控制（比如路线探索完成、中试放大、工艺转移、工艺验证、分析方法开发、分析方法验证、CTD申报等），并对阶段性成果交付进行审评，当项目完成所有要求的模块内容、通过审评后，可以对项目知识成果进行归档（纸质和电子），完成项目结题，最后根据项目贡献度和完成质量，进行项目奖励分配和发放，项目管理的参考流程如下：

图1化药CMC研究项目管理流程

2.2 研发活动

参照GMP对药品生产的管理，可将合成工艺和制剂工艺研究（含中试放大）等活动纳入研发活动，并涵盖涉及的人员、物料、产品管理等工作。1）工艺研究原料药和制剂工艺研发，主要涉及处方、工艺研究、中试放大等工作，到技术转移阶段即可完成向车间生产线的工艺交接，需要遵守GMP，以上市注册申报为例，列举CMC研究一般流程及对应主要参考指南如下：

图 2 化药上市注册CMC研究一般流程

2）人员主要涉及人员的岗位说明、再教育、培训等管理。3）物料主要含物料的申请、采购、领用、验收、放行等，研发前期物料一般可仅凭厂家COA放行，随着研究深入可以逐步完善物料质量控制方法，完成至少对鉴别项的检查。4）产品研发阶段获得的产品，可用于多种用途，如分析方法开发和验证、工艺优化对比、初步稳定性考察等，因此应从整体的研究策略考虑，对产品进行管理。

2.3 质量控制

质量控制工作一般可包括：检验分析、方法开发和验证、质量对比研究、稳定性、记录、变更、偏差、留样等工作，同样含对人员（岗位说明、培训等）、样品（取样、接收、分发、销毁等）等的管理。尤其注意研发阶段的变更和偏差管理尺度，建议与GMP要求应有所区别，比如研发阶段工艺、分析方法等，偏离正常设定的参数、结果时，可通过在试验记录和报告中进行描述，比如可在试验记录末尾，设定“异常说明项”，对过程中涉及的偏差、变更情况进行描述，对后续解决措施进行说明，在方案和/或报告中可设定“变更历史”模块，对涉及的变更、偏差情况及关联工作完成情况进行描述，经主管领导审核、确认，最终完成闭环，研发阶段应侧重关注科学性、可追溯性，减少非必要的文件和流程管理，提高研发效率。

2.4 文档管理

文档主要含记录、台账、方案、报告类等资料，是监管机构现场检查的重点内容，方案和报告类需要关注科学性和技术符合性，可主要参考ICHQ系列指南和国内药品研发的相关指导原则。记录、台账等需要满足数据完整性，目前WHO、PIC/S、EMA和国内药监局，均出台了关于数据完整性的指南，国外较国内更加细化，可操作性强，可重点参考“WHO技术报告1033，附录4数据完整性指南（2021）”和“PDA TR80实验室数据完整性管理（2018）”，制定适合内部的良好文档管理。

2.5 仪器、设备

含研发工艺研究和质量研究所需要的仪器、设备，应当建立CMC研发用所有仪器、设备清单，并定期完成校验、确认，保存相应的记录、台账、报告等。尤其重点关注质量控制用分析仪器的管理，此为监管机构现场检查的关键项之一，可参考EDQM官方药品控制实验室（OMCL）对检验仪器确认和计算机化系统验证规范文件（见下表1），建立和完善内部体现文件。

表 1 EDQM OMCL检验仪器确认和计算机化系统验证文件汇总

小结

随着全生命周期质量管理的监管理念推进实施，建立科学、完善的药品研发质量管理体系可以有力助推药品注册上市的进程，笔者主要结合个人在研发质量体系创建中的一些思路和经验，概述了化药CMC质量体系创建的要点，希望对同行有一点启发，不足之处，欢迎批评指正。