OPG/RANK/RANKL信号通路

OPG/RANK/RANKL信号通路

一、RANKL

NF-κB受体活化因子配体（RANK ligand，RANKL）是Ⅱ型跨膜蛋白[1]，可分为 3 种亚型：RANKL1~3[2]。其中，RANKL1/2 为跨膜蛋白，而 RANKL3 为分泌蛋白，且 RANKL1 是最广泛存在的[2]。RANKL 由 317 或 270 个氨基酸组成，后者缺少一个细胞结构域[1]。

RANKL mRNA 主要在单核细胞/巨噬细胞、成骨细胞、骨髓干细胞和 T、B 淋巴细胞中表达，其在骨髓和骨组织中最多表达，并且也在淋巴组织中表达。RANKL 蛋白可以在成骨细胞、骨髓基质细胞和活化的 T 细胞上表达[1,2]。

M-CSF（macrophage colony stimulating factor，巨噬细胞集落刺激因子）和 RANKL ，是破骨细胞分化和成熟的必要因素。成骨细胞/骨髓间充质干细胞表达 RANKL，在 M-CSF 存在的前提下，RANKL 胞外的受体结合结构域与破骨前体细胞膜上 RANK 结合， 激活 RANK 启动细胞内信号转导，促进破骨细胞成熟与分化[1]。

二、RANK

NF-κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）于 1997 年由 Anderson 在分析树突状细胞的 cDNA 序列时发现，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族（TNFR家族见帖：TNFR1相关复合体）[1,2,4]。RANK 蛋白是一种Ⅰ型跨膜蛋白[1,2]，含有 616 个氨基酸[2]，由 383 个氨基酸的 C 端、184 个氨基酸 N 端、28 个氨基酸的信号肽、21 个氨基酸的跨膜区域组成[1]。RANK 蛋白在体内主要以两种形式存在[2]：

• 一种是可溶性 RANK 蛋白，存在于血液中；
• 另一种是跨膜蛋白型 RANK 蛋白，其存在于破骨前体细胞表面。

RANK 与 RANKL 结合后被激活，通过接头蛋白 TRAFs 启动胞质内的信号级联反应（TRAFs 见帖：TNFR1相关复合体）。RANK 有 3 个结合位点与 TRAF-2/5/6 结合，转接 RANK 的刺激并传导给下游的 NF-κB、JNK 、Src 通路。其中 TRAF-6 与破骨细胞的分化有关（图1[4]）[1,4]。

（1）NF-κB 通路：RANK 的胞质区与 TRAF-6 结合，TRAF-6 使 NF-κB 活化并转位至细胞核内，增加 c-Fos 的表达。c-Fos 进一步与活化 T 细胞核因子结合并相互作用，启动破骨细胞生成基因的转录，最终诱导成熟的破骨细胞形成[1,2,4]。见帖：NF-κB信号通路。

（2）JNK 通路：RANK 与 TRAF-6 结合后激活ERK、MKK、JNK，活化的 JNK 诱导 AP-1 活化，使破骨前体细胞功能活跃，分化生成破骨细胞[2,4]。见帖：JNK信号通路。

（3）Akt 通路：RANK 与 TRAF-6 结合后激活 PI3K，活化 Akt，参与 NF-κB 活化，促进破骨细胞成熟[2,4]。见帖：PI3K/Akt信号通路。

（4）CN/NFATc1 通路：活化 T 细胞核因子1（nuclear factor of activated T cells 1，NFATc1）被钙调磷酸酶（Calcineurin，CN）活化后，进入到细胞核内，参与到破骨细胞基因表达的过程中[2,4]。

三、OPG

骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）于 1997 年由 Simonet 等首次发现于大鼠小肠表达序列标签 cDNA 克隆计划，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的诱饵受体（TNFR家族见帖：TNFR1相关复合体）[1,3,4]。OPG 是一种可溶性糖蛋白[1-3]，由间充质细胞衍生的细胞（如成骨细胞、骨髓间充质干细胞）分泌[1,2]。人 OPG 基因具有 3 个转录位点，在骨组织及其他组织中的都有 mRNA 表达[2]。与 RANK 和 RANKL 不同， OPG 不具有跨膜和胞质内的结构域[1]。

OPG 由 401 个氨基酸组成，包括 7 个结构域（D1-D7），构成了 3 个功能区。其 N 端的 D1-D4 区与抑制破骨细胞作用直接相关，D5-D6 区域介导细胞毒性，D7 区是维持其功能所必不可少的[4]。OPG 首先在细胞以单体形式形成，其次以二聚体形式分泌到细胞外，其 D7 结构域与二聚体形成相关并且可以把它固定在细胞膜上，二聚体活性更高，降血钙的性能更强[3]。

OPG 以二聚体的形式，竞争性地与三聚体 RANKL 结合[1]，且 OPG 的亲和力比 RANK 更强[2,4]。因此，OPG 竞争性阻断 RANKL 与 RANK 结合，阻止了信号从成骨细胞向破骨细胞传递，从而抑制破骨细胞分化和成熟，并加速破骨细胞凋亡[1,2]。OPG 可显著抑制破骨细胞形成，因此可增加骨密度[2]。

四、雌激素与骨质疏松症

雌激素不仅可以促进 OPG 的分泌，也可以直接抑制 RANKL 受体激活和 M-CSF 介导的骨髓单核祖细胞分化[1]。雌激素分泌减少可使 M-CSF、RANKL 表达增加，破骨细胞分化和成熟增加，活性延迟下降，从而直接增加骨丢失，骨骼束变薄，间隙增加[2,4]。

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参考文献

[1]王琰,刘超,宋仁纲,张震宇.RANK/RANKL/OPG信号通路的研究进展[J].医学综述,2013,19(07):1166-1168.

[2]李喆,曹寅生.OPG/RANKL/RANK系统与骨质疏松症关系的研究进展[J].湖南中医杂志,2018,34(08):229-232.DOI:10.16808/j.cnki.issn1003-7705.2018.08.097.

[3]李雅群,侯林,王春晓,谭江威.骨代谢标志物及其在骨质疏松诊断中的应用进展[J].中国医药导报,2020,17(28):44-47.

[4]李子怡,李玉坤.OPG/RANK/RANKL信号通路在骨质疏松症中的研究进展和应用[J].中华老年骨科与康复电子杂志,2017,3(02):124-128.