自发性冠状动脉夹层研究进展

本文刊于：中华心血管病杂志, 2022,50(5) : 524-528.

作者：江京洲¹   张龙江² 

单位：¹徐州医科大学医学影像学院；²南京大学医学院附属金陵医院 东部战区总医院放射诊断科

摘要

自发性冠状动脉夹层（SCAD）是非动脉粥样硬化性急性冠状动脉综合征和急性心肌梗死的重要原因。SCAD主要发生在中青年女性，病因尚不清楚，其典型心血管危险因素发生率低于动脉粥样硬化性心肌梗死患者。近年来伴随冠状动脉造影和高分辨冠状动脉腔内成像应用的增加，SCAD的诊断和研究数量激增，极大提高了对SCAD认识。该文综述了SCAD的流行病学、病理生理学、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及预后的最新研究进展。

自发性冠状动脉夹层（spontaneous coronary artery dissection，SCAD）是指非医源性创伤、非动脉粥样硬化性病因所致冠状动脉管壁自发分离，继而形成假腔压迫真腔，减少甚至完全阻塞冠状动脉血流的疾病。SCAD是非动脉粥样硬化性急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）、心肌梗死和心原性猝死的重要原因，尤其是在50岁以下的女性中，24%~35%的心脏病发作是由SCAD引起的^［1］ 。SCAD导致心肌损伤的主要机制是壁内血肿或内膜撕裂引起的冠状动脉阻塞，而不是动脉粥样硬化斑块破裂或腔内血栓。自1931年Pretty在尸检中首次描述SCAD以来，后续文献中SCAD主要为个案报道，但近年来随影像诊断能力的提升，发表了许多临床研究，极大地促进了对SCAD的理解。然而临床工作中SCAD仍常常被误诊为动脉粥样硬化性ACS。基于此，本文介绍SCAD流行病学、病理生理学、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及预后的最新研究进展，以提高对本病的认识和诊疗水平。

一、流行病学特征

由于对SCAD的认识不足，其在普通人群中的真实发病率仍不清楚。最近的研究估计，SCAD患者绝大多数是女性，男性约占10%，约90%的SCAD病例发生在无传统心血管危险因素的47~53岁女性患者^［2］。在ACS患者中，SCAD的患病率为1%~4%。50岁以下女性中约35%的ACS事件是由SCAD引起的。对2009至2014年美国752 352例急性心肌梗死女性患者的调查研究显示，SCAD的患病率约为0.98%^［3］。SCAD是怀孕或产后患者中最常见的心肌梗死原因，约43%的妊娠相关心肌梗死病因为SCAD^［4］。SCAD可累及所有的冠状动脉，但最常受累的是左前降支，45%~61%的病例发生于左前降支及其分支；15%~45%的病例发生于左回旋支及其分支，10%~39%的病例发生于右冠状动脉及其分支，0~4%的病例发生于左冠状动脉主干。冠状动脉中远段受累最常见，<10%的病例发生于冠状动脉近端。9%~19%的病例累及多支冠状动脉。SCAD受累的冠状动脉的平均狭窄程度约为79%，平均夹层长度约为46 mm^［5］。

二、病理生理学

SCAD的特点是在冠状动脉壁内自发形成血肿并造成假腔，假腔压迫真腔导致冠状动脉血流阻塞，从而引起心肌缺血和梗死。假腔可发生在内膜、中膜和外膜之间，通常在中膜外1/3形成假腔。假腔形成的主要原因尚不清楚，有两种可能的机制：（1）“自内向外”假说，即内膜“撕裂”使血液通过内膜并聚集在中膜中；（2）“自外而内”假说，即壁内微血管自发性破裂，导致出血直接进入中膜^［6, 7］。目前尚不清楚SCAD是否存在单一的机制还是两种情况都有可能发生。近期高分辨光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）显示部分病例内膜并没有中断，这提示动脉壁内微血管自发性破裂出血形成假腔可能是主要的机制。另外有创性冠状动脉造影中观察到真腔小于假腔，受压的真腔呈椭圆形，提示壁内血肿可能受到外源性压迫，如果壁内血肿施加的压力超过冠状动脉内血流压力，可能会发生从假腔到真腔的反向内膜破裂。因此，内膜破裂有可能是冠状动脉夹层的一种附带现象。Waterbury等^［8］对接受保守治疗的SCAD患者进行重复冠状动脉造影检查，发现壁内血肿进展先于内膜破裂进展，这一发现支持内膜破裂是继发性改变。

组织学上，假腔内可见富含纤维蛋白的血肿，且中性粒细胞浸润至中膜。动脉外膜周围炎症通常以嗜酸性粒细胞浸润为主，由嗜酸性粒细胞释放的细胞毒性和胶原蛋白溶解的物质可能会导致内层破坏，进而导致动脉夹层。另外，在组织病理学研究中提到SCAD累及的冠状动脉存在纤维肌发育不良（fibromuscular dysplasia，FMD）情况，近年的一项观察性研究也发现SCAD和FMD之间有很强的相关性，这些证据支持冠状动脉FMD可能是SCAD的病因^［9］。

三、病因

SCAD的病因尚不清楚，可能是易诱发动脉壁破裂的因素和累及动脉的病变相互促进的结果。绝大多数SCAD患者为女性，并且女性更容易复发，因此有学者提出性激素对血管壁结构和功能的影响导致SCAD发生的假说。研究发现，雌激素激活血管内皮中的一氧化氮合酶，可促进血管生成^［10］。孕酮导致动脉壁结构改变，分娩时可引起血管血流动力学的波动。接受激素治疗的患者似乎有更高的SCAD复发率。

总体而言，多项研究支持女性激素可能促进SCAD的发展^［4，10］。引起动脉壁损伤的疾病也可导致SCAD，包括FMD、结缔组织疾病（如Loeys-Dietz综合征）、系统性红斑狼疮、结节病和炎性肠病等。其中FMD与SCAD关系最为密切，FMD和SCAD都主要累及动脉的中膜。SCAD患者有较高冠状动脉的FMD患病率，由SCAD引起的ACS也可能是FMD的首发症状。另外，FMD是一种具有不同动脉表现的全身性血管病变，除动脉狭窄外，3%~26%的患者至少有1个夹层。因此SCAD是潜在的冠状动脉FMD的并发症^［9］。

目前关于SCAD遗传学的研究还处于早期阶段，发现部分患者存在F11R、TLN1、TSR1、PHACTR1^［11］、EDN1等易感基因^{［12, 13］}。SCAD中女性占绝大部分，从遗传学的角度看可能是由于常染色体易感基因具有性别特异性，例如带有雌激素反应元件的基因。SCAD易感基因的发现是否会转化为临床上可操作的用于筛选高危人群、预测风险的基因检测仍有待确定。Georges等^［14］研究发现PTGIR中罕见的基因突变在FMD和SCAD患者中富集，提示前列腺环素信号通路在非动脉粥样硬化性冠状动脉狭窄和夹层中发挥着重要作用。此外，SCAD还与身体和精神压力、激素治疗、免疫抑制剂和5-氟尿嘧啶等相关。

四、临床表现

SCAD的常见诱因除妊娠外，还有繁重的体力活动和精神压力，其中精神压力在女性中更为常见，而繁重的体力活动则在男性中更为常见。SCAD的临床表现与动脉粥样硬化性ACS相似，最常见的是胸痛，并伴有心脏生物标志物的升高和心电图异常。26%~87%的SCAD患者可出现ST段抬高型心肌梗死，13%~69%的患者出现非ST段抬高型心肌梗死。3%~11%的患者出现室性心律失常和心原性猝死^［2］。

不常见的症状包括上臂和颈部的放射痛、恶心、呕吐、出汗、呼吸困难、心房颤动和室性心动过速等。

五、诊断

由于SCAD的治疗与动脉粥样硬化性心脏病不同，因此对有ACS表现的患者来说，早期准确诊断SCAD极为重要。目前还没有发现SCAD的特异性血液生物标志物。当患者为中青年女性且无传统心血管危险因素时，需警惕SCAD。当怀疑SCAD时，特别是在确诊ST段抬高型心肌梗死的情况下，应尽早行冠状动脉造影。冠状动脉造影是临床上诊断SCAD的主要手段，大多数SCAD病例仅凭冠状动脉造影就可以诊断^［15］。

近年腔内影像技术和无创影像技术的发展也为SCAD的诊断带来新的机遇，这些技术的应用有望使SCAD得到早期精准诊断。

六、不同影像成像技术对SCAD诊疗的价值

1.有创冠状动脉造影：有创冠状动脉造影是诊断SCAD的主要手段。Yip-Saw血管造影分型将SCAD分为3种类型。1型可见确切的内膜撕裂、双腔影和对比剂滞留。2型和3型SCAD描述了壁内血肿的不同表现。2型，血肿压迫冠状动脉真腔，致血管腔呈弥漫性（长度≥20 mm）狭窄甚至完全闭塞，进一步分为2个亚型，其中2A型指弥漫性动脉狭窄但血肿边界的血管正常，2B型是指弥漫性狭窄延伸至动脉远端。3型，血肿致管腔局限性（长度<20 mm）狭窄。最常见的分型为2型，发生率高达67.5%，其次1型占29.1%，3型占3.4%。具有典型征象的1型SCAD的发生率不到1/3，易漏诊。也有学者建议增加SCAD 4型，其被定义为不符合1~3型分类标准的SCAD血管闭塞型^［16］。

2.腔内成像技术：腔内成像具有较高的空间分辨率，可检测出内膜撕裂、假腔和壁内血肿等，很容易诊断SCAD。但也存在一定的潜在风险，如使夹层范围扩大、真腔闭塞和医源性夹层等，因此在行腔内成像之前，要先考虑其获益与风险。腔内成像技术主要有OCT和血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）。OCT的空间分辨率高达10~20 μm，其在显示管腔-内膜界限、内膜撕裂位置和假腔与侧支的关系方面优于IVUS^［17］，但穿透深度不如IVUS，不能显示壁内血肿的全部深度。IVUS可以评估血肿的深度和范围，但很难确定内膜撕裂位置，区分SCAD和富含脂质的斑块也较为困难。因此，OCT是诊断SCAD的首选腔内影像技术。

3.冠状动脉CT血管成像（CCTA）：随着CT空间和时间分辨率的提高，CCTA逐渐成为SCAD的一种非常有用的无创性成像技术。CCTA分型与有创冠状动脉造影分型相一致。CCTA可能会出现的影像征象包括夹层内膜片影、壁内血肿、管腔锥形狭窄、突然管腔狭窄、管腔闭塞、血管周围脂肪堆积^［18］和血管相应心肌灌注减低^［19］。CCTA有助于评估SCAD患者的其他血管病变，是随访监测的首选方法。但CCTA也存在一些局限性，如对冠状动脉远端显示不清和与冠状动脉粥样硬化性心脏病区分困难等原因造成诊断困难，表现正常的CCTA并不能完全排除SCAD等。目前尚没有CCTA诊断SCAD的标准，其诊断的敏感性和特异性尚未明确。所以当怀疑SCAD时，推荐CCTA作为主要检查时必须谨慎^［5］。

4.心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）：在评估包括SCAD在内的疑似非梗阻性冠状动脉心肌梗死患者时，CMR是一种非常有价值的影像检查手段，可用于病因诊断并提供临床决策信息。CMR可以准确地评估左心室功能、节段性室壁运动异常、心肌灌注情况以及辨别心肌梗死和瘢痕区域。CMR不是评估SCAD患者的常规手段，但在明确诊断后其对于评估心肌情况很有价值。研究表明，CMR可以为约74%的非梗阻性冠状动脉心肌梗死的患者提供病因诊断，非梗阻性冠状动脉心肌梗死的最常见病因是心肌炎、心肌梗死或其他非缺血性心肌病^［20］。

七、鉴别诊断

1.冠状动脉粥样硬化性心脏病：冠状动脉粥样硬化性心脏病所导致的斑块破裂和侵蚀是ACS最常见的病因，也是SCAD最重要的鉴别诊断。局限性非钙化、富含脂质的斑块与3型SCAD在有创冠状动脉造影上不能鉴别，需借助OCT鉴别斑块和壁内血肿。

2.冠状动脉痉挛：冠状动脉痉挛会引起心绞痛症状。有创冠状动脉造影表现为长而光滑的管腔狭窄，与2型SCAD很难鉴别。冠状动脉内注射硝酸甘油通常会缓解痉挛，有利于鉴别。但要注意SCAD有时也会引起血管痉挛。

3.冠状动脉栓塞：冠状动脉栓塞最常见的症状为胸痛。在有创冠状动脉造影表现为管腔突然闭塞，常发生于冠状动脉远端，与4型SCAD鉴别较为困难。多支冠状动脉管腔突然截断多提示栓塞。闭塞血管上游若出现狭窄，可能是由于假腔压迫真腔导致，多提示SCAD。如果发病前有感染性心内膜炎、瓣膜置换术后或心房颤动等病史来提供栓子来源，则有助于诊断。

4.Takotsubo心肌病：Takotsubo心肌病也称应激性心肌病，好发于绝经后妇女，其症状体征、心电图和心脏标志物与急性心肌梗死相似。SCAD好发于左前降及其分支远端，可引起与Takotsubo心肌病相似的心尖节段性室壁运动异常。CMR显示心肌钆延迟强化，提示可能是SCAD。然而，40%的SCAD没有钆延迟强化，此时两者很难鉴别。因此要在有创冠状动脉造影中非常仔细地评估左前降支及其分支远端是否存在异常^［21］。

八、治疗及预后

当患者状况稳定［心肌梗死溶栓试验（TIMI）分级2或3级］且无高危特征（持续缺血、心原性休克和左主干夹层等）时，一些专家推荐患者应接受保守治疗^{［15，22］}。Hassan等^［23］对156例接受保守治疗的SCAD患者进行随访，复查有创冠状动脉造影发现95%的患者的冠状动脉夹层可以自发愈合。当患者有高危特征时，应考虑立即进行血运重建^［24］，血运重建首选经皮冠状动脉介入，其次选冠状动脉旁路移植术。经皮冠状动脉介入治疗具有挑战性，并发症多，包括医源性夹层、随着晚期血肿的吸收可能出现支架错位等^［25］。冠状动脉旁路移植术短期成功率高，但长期通畅性较差。另外，SCAD患者的冠状动脉外血管异常发生率很高，需要进行评估和处理。妊娠相关的SCAD患者的治疗需要考虑其特殊性，要避免使用致畸药物，最大限度地减少胎儿暴露于电离辐射，分娩的时机选择要尽可能降低对母婴的安全风险^［15］。

研究提示SCAD与较高的住院死亡率和再入院率相关，住院死亡率随着时间推移明显降低，再入院的主要原因是心脏原因（80.6%），急性心肌梗死是最常见的心脏原因（44.8%）^［3，26］。然而，存活的SCAD患者的长期生存率很高，10年生存率约为92%^［27］。据报道5%~29%的SCAD患者会出现复发，常累及新的冠状动脉节段^［28］。高血压、严重的冠状动脉弯曲可能增加复发风险，而β受体阻滞剂治疗可以降低复发风险^［29］。

SCAD好发于无传统心血管危险因素的50岁以下的中青年女性，是非阻塞性冠心病少见但重要的原因，常被低估或误诊。有创冠状动脉造影是诊断SCAD的首选技术，诊断困难时可进一步行腔内影像检查。随着CT空间分辨率提高，无创影像技术对SCAD诊断、治疗决策和预后评估成为可能。然而，未来还需要进行规模更大的前瞻性研究，确定最佳的诊断技术和标准，以及探索合适的血管重建术的适应证和SCAD复发的危险因素等。