Heptinstall's Pathology of the Kidney ,2 Volume set,7th Edition中TMA病理部分翻译

最近看这方面的知识，顺便翻译了出来，和大家共享。有不合适的，请大家指导

TMA的形态学改变通常分为两个阶段：急性期（2月内）和慢性期。

光镜改变：

肾小球

在TMA的早期阶段，肾小球毛细血管壁增厚，导致内皮细胞和基底膜之间的薄层扩张（肿胀）。有些肾小球内皮或插入的系膜细胞肿胀，内皮下增宽，阻塞毛细血管腔。Bloodless用于描述完全或将近完全闭合的毛细血管腔。内皮从GBM分离，内皮细胞或插入的系膜细胞产生新的基底膜样物质，导致双轨征。双轨征通常是疾病晚期的特征性表现，但是在TMA相对早期的阶段也能看到。毛细血管腔内可能有破碎的红细胞、纤维蛋白原或血小板血栓。有时在内皮下可以清晰地看到较大的局部纤维蛋白原，特别是入球小动脉有连续的血栓或纤维素样坏死。肾小球可能充血，扩张的毛细血管袢含有红细胞，尤其是血管受累严重时。有些患者，尤其是经典的HUS患者中，肾小球毛细血管内多形白细胞增多。严重的经典HUS中，毛细血管血栓、内皮下肿胀和充血是肾小球的特征性表现。TTP中的肾小球毛细血管内血栓通常不广泛。大部分肾小球均会累及，但通常HUS中的肾小球变化要强于TTP。

TMA早期也会出现系膜异常。纤维状或者海绵状系膜是特征性表现，尤其是在动脉或小动脉狭窄的患者中。纤维状外观原因不明，可能和肾小球毛细血管壁塌陷和系膜水肿有关。系膜中也可能看到纤维素和破碎的红细胞。急性期系膜细胞经常肿胀或肥大，但是不会增生；即使发生增生，也是轻度、局灶、节段和相对晚期。

偶然也能看到系膜溶解。系膜溶解这个词首次在1956年用于肾炎伴有亚急性细菌性心内膜炎的患者中。然而，其最重要的特征之一为肾小球毛细血管扩张，已经被Pearce在Crotalus adamanteus毒液诱导的肾小球损伤模型中进行了描述。此词指的是系膜基质或细胞部分或完全溶解。系膜溶解后系膜水肿，所以染色较淡。这些溶解的系膜边界模糊，系膜基质难以鉴别。通常无炎症反应或纤维素沉积。最后GBM会从溶解的系膜分离，导致毛细血管扩张，有时甚至形成毛细血管囊。特别严重和广泛的系膜溶解发生在骨髓移植或丝裂霉素治疗的患者中。但是在经典的HUS中，系膜溶解很罕见。系膜溶解也见于糖尿病、各种类型的肾小球肾炎和移植性肾病中。随着病情进展，系膜溶解愈合可能会导致肾小球增生或硬化改变。系膜溶解的晚期，苍白的纤维样（硬化）的物质会使得系膜增厚。这种愈合和硬化过程会形成一种特殊的肾小球硬化模式（bland硬化），即肾小球细胞和毛细血管腔丢失，但是会保留一部分小叶结构。

缺血性肾小球损伤特征为毛细血管袢塌陷和毛细血管基底膜增厚和皱缩，如果发生在TMA急性期，则代表血管损伤严重，如a动脉或小动脉血栓b动脉或小动脉内膜增厚或c伴随慢性高血压血管损害：动脉硬化。TMA中有时也减到局灶坏死性肾脏损害，不过非常少见。有时坏死与小动脉血栓和/或小动脉壁纤维素样坏死有关。

在TMA的更晚期阶段，肾小球改变与早期阶段是不同的。此阶段的特征为慢性改变，如系膜扩张，导致系膜聚集（系膜硬化），毛细血管壁增厚，偶尔会有双轨征，节段性硬化和慢性缺血性改变。激活的系膜细胞能够炎症毛细血管壁迁移，到达肾小球内皮和GBM致密层之间，即系膜细胞插入。肾小球毛细血管内皮和迁移插入的系膜会产生GBM样物质，产生双轨征（tram-tracking）。双轨是由里面的新生GBM以及外部的旧的GBM组成。在晚期阶段，双轨征和系膜硬化，偶尔轻度的系膜增生，会产生MGPN样外观。双轨征会持续数月到数年。

节段性肾小球硬化也偶尔见于逐渐慢性化的TMA中。这些损伤特别类似于那种特发性的FSGS并伴有毛细血管腔的局灶和节段性塌陷和系膜基质累及以及脏层上皮细胞增生。这些阶段硬化表示坏死的肾小球愈合。慢性节段性肾小球硬化也可能是逐渐慢性化的肾小球损伤的一部分。

慢性缺血性肾损伤特征为肾小球毛细血管膜增厚和皱缩，肾小球袢simplification，塌陷的肾小球袢和Bowman囊之间的空间增大，Bowman囊内部的胶原取代了Bowman间隙。这些缺血性改变可能会影响全部或部分的肾小球。Simplication是指肾小球毛细血管袢皱缩，伴有正常肾小球小叶明显降低和系膜基质和细胞的明显减少。PAS阴性胶原物质沉积在Bowman囊通常始于肾小球门部，最终累及整个包曼氏囊间隙。完全缺血性废弃时，肾小球表现为缩小、少细胞致密的嗜酸性团块（墓碑或球性硬化的肾小球）。但是，塌陷的PAS阳性的肾小球袢易与PAS阴性的胶原化的Bowman间隙区分。TTP中可以观察到局灶肾小球毛细血管壁增厚、轻度增生和硬化，但是与经典的HUS相比，球性改变较轻。但是在伴有肾炎的TMA（如LN）中，除HUS典型改变后，也会出现明显的细胞增生。

动脉和小动脉

肾动脉和小动脉可以发生各种改变，在aHUS和TTP中更为常见。疾病早期，肾小动脉的内皮细胞和内皮下肿胀。小动脉腔会明显狭窄，有时在增厚的小动脉壁可以见到破碎的红细胞。小动脉壁有纤维素浸润，即纤维素样坏死。但其实纤维素样坏死可能描述不当，因为很少有证据能证明细胞坏死是一个恒定的损伤特征。其被认为与血管通透性升高和血浆蛋白，如纤维素，在小动脉壁非特异性捕获相关。纤维素样坏死倾向于发生在肾小球门部，可能导致小动脉壁增厚，但是其实小动脉中膜更容易累及。与真正的白细胞碎裂性血管炎不同，TMA种的纤维素样坏死嫌少有急性炎性细胞浸润。随着病程进展，受累的小动脉逐渐透明化，失去纤维素的染色反应。透明化的小动脉的中膜和内膜中显示均质的嗜酸性、可折射、PAS强阳性的无细胞物质。TTP的最明显的特征之一是在终末肾叶间动脉，更为常见的是入球小动脉，出现嗜酸性、富含血小板的颗粒性血栓。最常见的部位为肾小球入球小动脉和毛细血管连接处，有时成为infundibulum（漏斗部）。腔内的血栓物质可能与小动脉壁融合，故而难以区分小动脉壁的纤维素样坏死和腔内的纤维素样血栓。有时可以同时减到新鲜和机化的血栓。有时TTP患者会发生瘤样扩张，尤其是肾小球门部。另外，小动脉也可能有细胞增生，可能是内皮细胞，由Baeher等首次描述，而后几位学者相继进行了确认。小动脉细胞增生有时较为突出，细胞呈中心排列，可达到肾小球大小。有时可以看到有或无肿胀的细胞外基质的毛细血管通道。增生期的小动脉内膜可能存在含有脂质的巨噬细胞，因为其类似于肾小球，所以成为glomera或肾小球样结构。在TTP中较为常见，但是也可见于HUS、SLE和各种GN中。

叶间动脉有两大改变。早期为内膜肿胀，可能伴有红细胞（部分为破碎红细胞）和纤维素suffusion。纤维素可能出现在内膜深处，广泛渗入到血管壁，此种现象在小动脉中为纤维素样坏死。第二为内膜肿胀，通常为稀疏的细胞性，主要含有透明的无定型物质，有黏液样外观，称为黏液样内膜增生，可能严重，有明显的血管腔狭窄。经常可以看到内膜细胞快速增生，被认为是水肿内膜机化。增生的内膜细胞为肌内膜细胞，导致相对晚期的细胞性内膜增厚。细胞性内膜增生会导致洋葱皮样改变，由同心环状的肌内膜细胞和结缔组织纤维构成。动脉改变可能会导致严重的血管腔下载或闭塞，进而导致血流减少。这些严重的血管改变代表预后较差，继发性缺血性肾小球改变，如毛细血管袢皱缩、毛细血管壁皱缩或增厚。之后，叶间动脉增厚的内膜会被纤维素替代。偶尔也可以看到叶间动脉发生血栓或再通。大动脉也可出现类似叶间动脉的改变，尽管较少。尤其是在既往存在高血压的老年患者中，TMA的急性血管损伤可能伴有慢性血管改变，如内膜纤维增生、中膜肥厚或小动脉或动脉玻璃样病变。

小管

小管通常由透明管型和红细胞管型。可发生明显的上皮细胞坏死或缺血所致的急性肾小管坏死。近端小管胞浆内科看到铁色素和透明滴，以及不同程度的肾小管丢失。晚期可看到肾小管萎缩。皮质坏死患者中，可看到小片状的梗死或更大范围的坏死。在很少情况下慢性皮质患者患者中也可以看到大范围的皮质钙化。

间质

间质水肿或纤维化，有时含有少量的单核细胞浸润。皮质坏死区域的间质后会有大量的红细胞。

免疫荧光

肾小球中较为有价值的表现为纤维蛋白原或纤维素沿着毛细血管连续或节段的线性或颗粒状沉积。系膜中的纤维蛋白原或纤维素较少见。可能同时伴有IgM和/或C3沉积，较少见IgG，IgA更为罕见。毛细血管内血栓也含有纤维蛋白原或纤维化和纤维素片段。

小动脉关闭常有纤维素或纤维蛋白原沉积，常在内皮下位置。血管壁中IgM、C3、C1q和IgG和IgA阳性。血管内血栓也显示纤维蛋白原或纤维素阳性。

TTP和HUS中的TMA类似，但是有些研究显示二者的微血栓成分可能有所不同。一项23名TTP患者的肾活检显示肾血管血栓以及内皮下透明样沉积物中VIII因子相关抗原强阳性，但是纤维蛋白原或纤维素染色弱。而在弥散性血管内凝血中，纤维蛋白原或纤维素染色强阳性，但是VIII因子相关抗原染色弱。电镜显示TTP中的肾小球毛细血管血栓中有很多血小板。笔者总结TTP中的血栓主要由血小板构成。内皮下VIII因子相关抗原阳性考虑是因为透明沉积物非血管通透性升高所致，而且血小板血栓并入血管壁的结果。同样，最近一项对25名TTP和31名HUS患者进行肾活检也显示血栓的组化和免疫组化染色不同。HUS损伤含有大量的纤维素，HE染色阳性，但是只有少部分血小板或vWF。而TTP中的动脉血栓则由大量的血小板，对VIII因子抗体能够染色。TTP微血栓也富含vWF但是含有的纤维素很少。尽管这些HUS和TTP微血栓明显不同，但是这些表现的组织精确性和可性程度仍不确定。

电镜

肾小球最常见的改变为毛细血管壁增厚，源于内皮下间隙增宽，内皮下肿胀。这些内皮下的无细胞物质绒毛fluff苍白稀薄，含有不规则的电子致密物。GBM内疏松层的上皮下物质通常为颗粒状，电子密度不同。有时为纤维状或珠状，但通常无发育完全的纤维素的电子致密物的密度（it lacks the periodicity and electron density of fully developed fibrin）。上皮下物质的性质不明，但是可能是在血管壁上机化的血管内凝血或细胞碎片。内皮下损伤可能发生在TMA的早期阶段，特征为肿胀、内皮细胞胞浆与GBM局部分离和细胞溶解。内皮下血栓也可能为无定型的嗜饿性物质组成，包含纤维素、血小板和变形红细胞。血小板数量可能较多，填充毛细血管腔。有时血小板在内皮细胞之间；偶尔在GBM的致密层内可见参与的血小板。但是，血小板小时可能无法确认。有时在管腔内有电子致密的纤维样纤维蛋白束肿胀的系膜基质呈网状，填充慢电子密度的细颗粒状或纤维状物质，类似内皮下改变。可能看到系膜溶解，这种渐进式解体会导致毛细血管扩张。常见到足突融合。

较陈旧的病变重会有GBM皱缩或塌陷。在细胞（系膜）插入中，毛细血管壁可见到类似GBM的分层物质。内皮细胞胞浆内有小的圆形颗粒，直径在40nm，外周包绕一层薄膜。

小动脉和动脉改变与肾小球中的内皮细胞类似。可见肿胀、细胞溶解和内皮从内膜分离。内膜呈透明外观，有条带状或颗粒状的大的电子致密物。各种深度的血管壁中能看到与纤维素一致的结构。腔内血栓由血小板、纤维素和电子致密物组成。在更晚期，增生的内膜中有延长的及内膜细胞。