新型非甾体类MRA —非奈利酮

近年来，新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)非奈利酮成为了ESC、ACC、AHA等各大国际平台关注的药物之一，也是临床医生迫切关注的重点和焦点。在此，就非奈利酮的有关特点同各位分享。

1.非奈利酮具有创新结构

甾体类MRA（螺内酯和依普利酮）均基于甾体的扁平结构研发，其结构与醛固酮相似，与MR蛋白不稳定被动结合，对醛固酮-MR受体复合物引起的转录因子聚集拮抗不完全，不能完全阻断MR过度激活导致的靶器官损伤。而非奈利酮是基于二氢吡啶DHP-1结构研发的萘啶类衍生物，是非甾体大块状结构，通过大量范德华力及氢键与MR蛋白稳定结合，可完全拮抗醛固酮与MR受体结合。

2. 独特的作用机制

与传统甾体类MRA与MR的配体结合域的结合不同，非奈利酮通过其侧链使MR的构象发生改变，导致MR受体c末端激活功能域的螺旋12突出，而该结构域可通过结合重要的共激活体在MR的激活中发挥重要作用。非奈利酮引起的MR这一构象改变使共调节因子的募集受到影响，进而改变MR的稳定性、核转位及激活，使下游的促炎性反应及纤维化等靶基因的表达受抑制。这一独特的机制可能是非奈利酮具有更优抗炎、抗纤维化疗效的作用基础。

3. 药理学特性

与甾体类MRA相比，非奈利酮对MR具有更高的选择性、更强的亲和力。此外，螺内酯在肾脏中的分布约为心脏的6倍，依普利酮约为心脏的3倍。而非奈利酮在心脏和肾脏 1：1分布，除了兼顾心血管及肾脏获益外，高钾血症风险降低。

4. 非奈利酮具有丰富的心肾获益证据

1）ARTS研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂和螺内酯平行对照的Ⅱ期临床试验，纳入全球10个国家55个中心合并轻中度CKD的射血分数降低心衰（HFrEF）患者，评价非奈利酮的安全性和耐受性。研究结果显示，非奈利酮在降低BNP、N基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）或尿白蛋白方面与和螺内酯相比无显著差异，但高钾血症发生率显著低于螺内酯组（5.3% vs.12.7%;P=0.048）。另外，非奈利酮组延缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降的效果较螺内酯组更为显著（P=0.0002-0.0133）。目前非奈利酮用于心衰治疗的大样本Ⅲ期临床试验正在全球进行中，期待得出更多非奈利酮有效性、安全性的证据。

2）非奈利酮用于CKD合并T2D治疗的III期临床研究包括FIDELIO研究、FIGARO研究，以及两者的汇总分析FIDELITY研究。FIDELIO和FIGARO研究的主要研究终点对调，以交叉验证非奈利酮对于心脏及肾脏的保护作用。

FIDELIO研究是非奈利酮在CKD合并T2D中开展的以肾脏结局为主要终点的III期临床研究。研究结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低肾脏复合终点事件（肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或因肾病死亡）风险达18% (HR: 0.82; 95%CI: 0.73-0.93; P=0.001)。此外，FIDELIO研究房颤亚组分析结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低无房颤病史患者的新发房颤风险达29%（HR: 0.71; 95%CI: 0.53-0.94; P=0.0164）。

FIGARO研究是非奈利酮在CKD合并T2D中开展的以心血管结局为主要终点的III期临床研究。研究结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低CKD合并T2D患者心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院复合终点)发生风险达13%（HR=0.87; 95%CI: 0.76-0.98; P=0.03）。FIGARO研究预先设定的心衰二次分析结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低无心衰病史患者的新发心衰风险达32%（HR: 0.68; 95%CI: 0.50-0.93; P=0.0162）。

FIDELITY研究是FIDELIO研究和FIGARO研究的汇总分析。FIDELITY研究ASCVD亚组分析结果显示，合并ASCVD病史者心血管事件风险更高，从非奈利酮治疗中获益更佳。FIDELITY研究LVH亚组分析显示，非奈利酮显著降低LVH者心衰住院风险达66%、心血管复合终点事件风险达28%、肾脏复合终点事件风险达44%。

结 语

MR过度激活可促进氧化应激、炎性反应和纤维化等，在心血管疾病和CKD的发生发展中发挥了重要的作用。因此，阻断MR的表达，能有效保护心肾功能。新型非甾体类MRA非奈利酮，具有创新的非甾体类结构和独特的作用机制，对MR的选择性更高，亲和力更强，在心脏和肾脏平衡分布，在更佳靶器官保护的同时，具有更好的安全性。非奈利酮具有丰富的心肾获益证据，是全球首个获批用于CKD伴T2D患者改善远期心血管和肾脏结局的MRA，为慢病管理事业带来了全新的希望。

转摘自《医脉通心血管》