呼出气挥发性有机物在肺部感染性疾病诊断中的研究进展

文章来源：中国防痨杂志，2022， 44(5)：505-511.

doi: 10.19982/j.issn.1000-6621.20210693

作者：吴超玲， 邓国防，付亮，袁小亮

第一作者单位：赣南医学院第一临床医学院，赣州 341000

通信作者: 袁小亮，Email:yxlyyxs@126.com

基金项目：国家自然科学基金（82070016）；江西省自然科学基金（20202BABL206116）

摘 要

现有肺部感染性疾病的诊断方法通常是有创的，且需要专门的实验室和技术，因此，有必要开发无创的诊断工具。基于呼出气挥发性有机化合物(volatile organic compounds，VOC)的检测方法已经显示出作为传统诊断替代工具的潜力，用于快速、实时识别各种病原体。VOC来源于人体很多内源性生化过程，包括脂质氧化，以及碳水化合物和脂肪酸代谢等。来自这些过程的气相代谢物和分解产物经由循环系统转运，并通过肺部迅速排出体外。因此，它们有成为肺部感染性疾病诊断和监测潜在无创代谢生物标志物的可能。笔者综述了VOC检测的原理和常用技术、VOC的采集方法、VOC在肺部感染性疾病中的研究现状和存在的问题，并对基于呼出气的VOC分析方法进行展望。

关键词： 肺疾病；结核，肺；诊断技术，呼吸系统； 化学，有机；诊断，鉴别

自古以来，呼出气就被认为是病理生理过程的诊断线索。利用呼出的挥发性有机化合物(volatile organic compound，VOC)进行疾病诊断可以追溯到古希腊文明，在那时“医学之父”希波克拉底就提出利用呼吸分析来诊断各种疾病。例如，一些糖尿病酮症酸中毒患者的呼出气有烂苹果气味，肝病患者会有鱼腥味，厌氧菌感染的肺脓肿患者的呼出气有类似下水道气味，而有机磷中毒的患者在呼吸时有大蒜气味。这些基本气味检测试验可被视为呼吸分析的基础。到20世纪，我们见证了呼吸分析领域的成就，1971年诺贝尔奖得主生物化学家Linus Pauling使用气相色谱法描述了人类呼出气中250种VOC的情况，发现这些VOC来源于许多内源性生化过程，包括脂质氧化产生的醛、烷烃，以及碳水化合物和脂肪酸代谢产生的酮。然而，直到1985年Gordon等才首次证明了呼出气VOC在肺癌早期诊断中的可行性。这种VOC与人类疾病的早期关联为在肺部疾病早期诊断中使用呼吸分析奠定了重要基础。

一、VOC概述

VOC是一种具有高挥发性的气态有机分子，人体的VOC来源于多种体内代谢途径,并通过皮肤、粪便、尿液和呼吸释放。由于细胞代谢因疾病而改变，因此VOC的变化可以作为特定病理生理状况的生物标志物。在呼吸系统疾病中，呼出气因其与呼吸道的紧密接触而受到特别关注。完整的人体呼出气由数千种化合物组成，呼出气VOC分为外源性和内源性。外源性VOC来自环境，并通过呼吸道和消化道等途径进入机体。体内产生的VOC可以是宿主生理代谢过程的产物，也可以是微生物病原体代谢过程的产物，或者是宿主对诸如感染或炎症等过程的病理反应性产物。VOC是一种低相对分子质量、高蒸汽压的碳基化合物，这种特性使得它们很容易在环境中扩散。患者呼出气检测技术是疾病诊断的新方法，自发展以来受到研究者的广泛关注，近年来利用呼出气检测诊断非感染性疾病(如支气管哮喘、肺癌、乳腺癌、结直肠癌等)和感染性疾病[如肺结核、新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)]均取得了一定进展。对于感染性疾病,病原微生物感染机体后，经过体内代谢，可产生广泛的VOC，如烃、醇、酮类，以及含氮和含硫化合物等。宿主或病原微生物新陈代谢的变化可能会影响呼出气组分，不同种属的微生物在人体组织微环境中生长代谢时产生的VOC种类不同，使得检测其代谢谱和特异性物质成为可能。呼出气VOC检测具备无创、取样简单、速度快等优势，有较大的应用价值。

二、VOC的采集方法

呼出气VOC的采集应避免环境VOC的污染，人体的呼出气包括来自上呼吸道的150 ml生理死腔气和来自肺泡深处的350 ml肺泡气。因此，可以收集两种基本类型的呼出气进行呼吸分析。一种是包含死腔气和肺泡气的混合呼出气，另一种是肺泡(或呼气末)气体。其中，混合呼出气采集简单，无需额外设备，但生理死腔气会稀释呼出气中VOC的浓度；而肺泡气中外源性污染物浓度较低，其内源性VOC的浓度比混合呼出气高2~3倍。人体呼出气VOC的采集过程可分为在线采样(又称为“直接采样”)和离线采样(又称为“间接采样”)。在线采样为呼出气直接被引入测量分析系统，可以同时完成气体的收集和分析，而对于离线采样，呼出气在输送到仪器进行分析之前存储在容器中(Tedlar袋、Summa罐、热吸附管等)。在离线收集中，呼出气样本通常由取样装置收集，如注射器、Bio-VOC针筒，或二氧化碳传感器，然后转移并储存在容器(如Tedlar袋)中。Tedlar袋因其成本低、易于储存和可重复使用而被广泛用于临床研究。

三、VOC的检测技术

1.气相色谱-质谱联用技术(gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS)：GC-MS广泛应用于呼吸分析，特别是用于识别和解释人类呼吸中存在的VOC，被认为是呼吸分析的金标准。GC-MS主要由离子源、质量分析器和检测器组成。在离子源的作用下，分析样品被碎片化，形成带电离子。而在质量分析器的作用下将样品离子按照质量-电荷比(mass-to-charge ratio，m/z)的大小分成不同的离子流。而不同的离子流在检测器中的信号强度不同，在经过数据处理后形成质谱图可用于分析。虽然具有高度敏感性和可重复性，但其预处理步骤繁琐、整个检测过程耗时长，因而无法走出实验室。近年来，已经出现了很多使用GC-MS来检查肺部病变特定VOC的研究。然而，标准化的方法和平台的缺乏，限制了这项技术在多中心比较研究中的进一步探索。

2.质子转移反应质谱(proton transfer reaction mass spectrometry，PTR-MS)和选择离子流动管质谱(selected ion flow tube mass spectrometry,SIFT-MS)：PTR-MS具有实时分析的能力，典型的时间分辨率为100 ms，尽管速度很快，但缺乏预浓缩过程会限制其敏感度。VOC通过将试剂离子水合氢离子中的一个质子转移到任何具有合适质子亲和力的分子上而被电离，然后在质谱仪中分离出来。SIFT-MS将快速流动管技术与质谱定量分析结合，用于呼出气中痕量气体的实时定量测量。二者都属于软电离在线质谱技术，通过将物质分子电离而极少解离，得到易于快速定性和定量分析的质谱数据，使其能够用于呼出气等复杂混合物样品的快速定性定量分析，已在人体呼出气及尿液中小分子挥发性代谢产物的在线检测中取得成功。PTR-MS和SIFT-MS的主要优点是分析速度快和敏感度高，具有从十亿分之一(part per billion，PPB)水平到万亿分之一(part per trillion，PPT)水平测量VOC的潜力。然而，这两种仪器都很昂贵，需要专业人员定期维护。

3.电子鼻(electronic noses，eNose)：eNose是可应用于呼吸分析的一种简单设备，它大致模仿人类的嗅觉，由多个阵列传感器组成，这些传感器被编程为识别不同的气味，并将它们与预先编程的模式进行比较。eNose通常不需要昂贵的组件或熟练的操作人员，操作时间相对较短，几分钟就能得出结果，技术成本较低，对于气道疾病以及早期肺癌诊断具有良好的鉴别能力。如上所述，eNose有望成为各种肺部疾病的强大筛查工具，但需要大规模的临床试验来验证，而且它的敏感度有限，容易出现盲点，对于分析特定的VOC有时需要额外的设备，无法识别复杂混合物中的化合物。

4.实时高气压光电离飞行时间质谱仪(high-pressure photon ionization time-of-flight mass spectrometry，HPPI-TOFMS)：高气压光电离(HPPI)电离效率高、分子离子产量高，以及碎片化程度低等功能，使得HPPI-TOFMS成为一种很有前途的呼吸测试工具，因为敏感度高，不需要对样品进行预处理或VOC浓缩，分析样品只需 60 s，并且对湿度具有很大的耐受性。HPPI-TOFMS已经成功监测了手术过程中呼出的异丙酚浓度，并显示出与血液异丙酚浓度和双光谱指数良好的相关性，最近发表的应用于肺癌及食管癌患者呼出气VOC检测的研究都显示出较高的敏感度和特异度。如上所述，HPPI-TOFMS具有潜在临床应用价值，然而仍需要进一步的大规模验证。

四、VOC在肺部感染性疾病中的研究现状

(一)病毒感染

1. COVID-19：COVID-19是一种由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2，SARS-CoV-2)导致的传染性疾病。目前正在发生的COVID-19疫情表明，需要无创、快速和准确的检测方法来进行筛查和诊断，以遏制高传染性病毒感染的传播。尽管SARS-CoV-2逆转录酶-聚合酶链反应(reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RT-PCR)和抗原检测在过去一年中得到了广泛应用，但这些检测方法在诊断及可用性方面仍然受限。为了缩短检测时间并使大规模筛查更加可行，基于呼吸的VOC分析已被提议作为一种替代的取样和检测技术。Grassin-Delyle等对因患有严重COVID-19和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)而接受有创机械通气治疗的成人的呼出气进行代谢组学分析,发现呼出气中的4种VOC(甲基戊二烯、2,4-辛二烯、1-氯庚烷和壬烷)可用于区分COVID-19和非COVID-19(ARDS)患者，但该研究样本量较小且没有外部验证。Ruszkiewicz等通过研究发现，醛(乙醛、辛醛)、酮(丙酮、丁酮)和甲醇能够区分COVID-19患者和其他疾病患者，包括支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、细菌性肺炎和心脏病。Berna等调查了26例疑似COVID-19儿童的呼出气，发现感染患儿中有6种VOC(辛醛、壬醛、庚醛、癸烷、十烷和2-戊基呋喃)明显增加。虽然样本量很小，但该研究的敏感度和特异度分别为100%和66.6%。Jendrny等通过狗的气味识别来描述COVID-19患者的特征，他们训练18只狗区分来自COVID-19患者的唾液或气管支气管分泌物样本与未感染对照组的样本，为期1周，旨在追踪SARS-CoV-2感染的特定气味。这些狗能识别来自SARS-CoV-2感染患者的样本，平均诊断敏感度为82.63%，特异度为96.35%，但动物之间的表现存在明显差异。Wintjens等使用eNose对219例无症状患者进行术前筛查，并报告了86%的敏感度和96%的阴性预测值。尽管前景良好，但尚不清楚这些信号是否对SARS-CoV-2具有特异性，或是否能代表呼吸道感染引起的可泛化的代谢变化，这些问题值得进一步研究。

2.甲型流感:甲型流感病毒不仅自身会导致呼吸道感染，而且还经常与化脓性链球菌等细菌一起造成严重的混合感染。Traxler等报道，使用定制的采样系统分析了来自共感染细胞培养基的顶层空间气体中的VOC。为了研究甲型流感的单一感染和体外病毒-细菌共感染，研究者通过针阱微萃取和GC-MS分析接种甲型流感病毒和化脓性链球菌的细胞中的VOC，还分析了细胞培养基排放、未感染细胞和细菌单感染细胞的数据，发现了未感染和感染的细胞之间VOC浓度的显著差异。化脓性链球菌接种后，乙醛和丙醛的排放增加反映出存在细菌感染，而乙酸正丙酯与病毒感染有关。Abd El Qader等报道，一项包含5种病毒(甲、乙型流感病毒，腺病毒，呼吸道合胞病毒和1型副流感病毒)和3种细菌(卡他拉莫菌、流血嗜血杆菌和嗜肺军团菌)的体外实验中通过GC-MS检测发现：18种VOC与鉴定的病毒和细菌相关,其中1-己醇仅与病毒相关，而1-十七烯与细菌相关。Traxler等从感染了甲型流感病毒的猪的呼吸中观察到,呼出气中的乙醛、丙醛、乙酸正丙酯、甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯和1,1-二丙氧基丙烷在感染期间增加,感染后下降。他们使用针阱微萃取结合GC-MS法来区分感染猪和未感染猪。基于培养顶空提取，他们还报告了病毒感染细胞中乙酸正丙酯水平高于细菌感染细胞。Purcaro等从接种了甲型流感病毒和呼吸道合胞病毒的人喉部细胞的培养液中进行了VOC提取，并发现了VOC(甲型流感中的丙酮、正己烷和其他未知分子；呼吸道合胞病毒中的2-甲基戊烷、甲基砜、2,4-二甲基庚烷和4-甲基辛烷)可以有效区分感染和未感染的细胞。

(二)真菌感染

Telagathoti等报道，针对来自高山环境中的13种被孢霉，使用PTR-MS技术在其VOC中检测到了139个质谱峰，即使仅根据高浓度的质谱峰也能清楚地区分出各种霉菌。每种霉菌并没有特异性VOC，但是不同菌种之间VOC的相对浓度有所不同。Gerritsen等在对体外培养曲霉菌临床分离株的研究中发现，VOC可用于临床分离株的鉴定，但这些VOC谱无法在侵袭性肺曲霉菌病患者的呼出气中得到证实。Koo等利用热解吸和GC-MS法，发现α和β-反式佛手柑油烯、β-朱栾倍半萜烯和反式香叶基丙酮对于诊断侵袭性肺曲霉菌病患者的敏感度为94%，特异度为93%。de Heer等于2013年验证了可通过eNose分析呼出的VOC模式来诊断侵袭性肺曲霉菌病，而其2016年的研究旨在确定是否可以将霉菌与其他微生物区分开，以及两种不同霉菌之间是否可以区分。研究者在单独的密闭瓶中培养了肺炎链球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、烟曲霉和米曲霉的菌株，eNose交叉验证的准确度为92.9%(敏感度为95.2%，特异度为91.9%)，可将烟曲霉与细菌以及酵母菌区分开，且在区分米曲霉和烟曲霉时具有100%的准确度。王彤等研究发现，肺隐球菌病和肺曲霉菌病患者的VOC之间差异并不显著；2-甲基丙醛、异丙苯、4-甲基-2-戊酮和2-戊酮在两种疾病中均能检测到，而2-丁酮和3-戊酮在肺曲霉菌病中特异性更强，丁醛和己醛在肺隐球菌病中特异性更强。因此，建立真菌感染VOC图谱可能更有利于检测和鉴别其微生物种类。

(三)细菌感染

1.肺炎链球菌感染：Mellors等报道，使用固相微萃取和TOF-MS评估了肺炎链球菌血清型的挥发性分子谱。在等基因背景中分析了7种血清型(6B、14、15、18C、19F、9V和23F)，研究者确定了与所有7个血清型相关的13个核心分子，以及在7个血清型之间产生差异的分子。发现血清型14具有最明显的挥发性特征，可以与其他6种血清型区分开来，曲线下面积(area under the curve,AUC)为89%，表明来自肺炎链球菌培养顶层空气的分子显示出快速血清型鉴定的潜力。van Oort等在成年雄性大鼠气管内接种肺炎链球菌或铜绿假单胞菌，同时对照组用生理盐水处理，24h后进行机械通气，提取呼吸中的VOC,并使用GC-MS和SIFT-MS分析这些化合物。在GC-MS结果中，发现了8种可以区分感染和未感染动物的化合物(4-甲基辛烷、2,5-二甲基辛烷、四氯乙烯、一种未知的萘化合物、2种未知的环化合物、未知的支链醛，以及另一种未知化合物)，AUC为0.93；14种化合物能够区分肺炎链球菌和对照组(4-甲基辛烷、2,5-二甲基辛烷、十六烷、2,4-二甲基正己烷、1-甲氧基-2-丙醇、2-甲基壬烷、2,4-二甲基庚烷、2种未知的环化合物、一种未知的萘化合物、4种其他未鉴定化合物)，AUC为0.93；3种化合物能够区分铜绿假单胞菌与对照组(2-丙烯酸-2-乙基己酯、未鉴定的支链醛和一种未鉴定的环状化合物)，AUC为0.98；肺炎链球菌对铜绿假单胞菌的AUC为0.99。这些结果支持在细菌性肺炎中建立物种特异性细菌谱的潜力。基于呼出气VOC的细菌性肺炎检测是一种潜在诊断方法，样品收集相对简单，能够从气道和肺实质获取微生物VOC，然而许多细菌VOC特征尚未在大规模临床研究中得到充分验证。因此，需要使用标准化仪器和标准化方法很好地建立每种细菌的VOC特征，以确保潜在的临床转化。

2.肺结核：结核分枝杆菌病原学检查阳性是诊断肺结核的金标准，但目前的病原学诊断技术并不理想，肺结核诊断技术仍存在不够准确、价格昂贵或流程复杂等问题。因此迫切需要一种快速、准确的检测方法来诊断肺结核，而呼出气VOC检测因具有无创、取样简单等特点而备受关注。Phillips等对肺结核患者呼出气和体外培养结核分枝杆菌菌株VOC进行检测发现，二者存在两种相似成分；他们采用12种VOC构建分类模型进行肺结核诊断，敏感度和特异度均为100%，但该研究仅纳入42例肺结核患者。随后，在其中一项包含226例活动性肺结核患者的研究中，Phillips等鉴定出了10种标志性VOC[8-三甲基-1-壬酮、5-乙基-2-甲基庚烷、4-甲基-1-己烯];并以10种VOC构建的诊断模型在诊断活动性肺结核方面准确率达到85%，敏感度和特异度分别为84%和64.7%。Phillips等在另一项130例活动性肺结核和121例对照者的研究中,鉴定出8种VOC可作为生物标志物，其中4种(萘、苯和烷烃衍生物)为之前鉴定的氧化应激和结核分枝杆菌代谢产物；以8种VOC作为标记，使用6分钟即时呼出气VOC检测识别肺结核患者时，准确率为80%，敏感度和特异度分别为71.2%和72%。Syhre和Chambers使用GC-MS从体外培养的结核分枝杆菌和牛分枝杆菌中鉴定出4种VOC(苯乙酸甲酯、对甲基苯甲酸甲酯、烟酸甲酯和邻甲氧基联苯)。随后，Syhre等选择烟酸甲酯进一步进行体内验证，使用GC-MS分析肺结核患者呼出气中的VOC，发现痰涂片阳性的肺结核患者的烟酸甲酯水平高于不吸烟的健康者，但仍需进一步验证吸烟对烟酸甲酯的影响。而Bhatter等通过数据挖掘和分析提出了苯乙酸甲酯、烟酸甲酯和茴香酸甲酯的生物合成途径，并确定了腺苷蛋氨酸在酸的酯化过程中的重要作用。

Kolk等在一项包含50例肺结核患者和50例非肺结核患者的研究中，使用GC-MS检测患者呼出气,以7种VOC(十二烷、3-七氟丁酰氧基十五烷、5-己烯酸、2-乙基己醇、肉豆蔻酸、辛醛和一种未知化合物)构建的分类模型在鉴别肺结核和非肺结核患者时准确率为79%，敏感度和特异度分别为72%和86%。随着研究的不断进展，Beccaria等使用TOF-MS分析14例活动性肺结核和20名对照者的呼出气VOC，筛选出了22种VOC组成了特征性图谱。Küntzel等使用GC-MS分析样品，在13种不同分枝杆菌培养容器的顶空中鉴定出130余种VOC，揭示了11种分枝杆菌的物种特异性VOC谱，并鉴定出了17种物质作为整体正在生长的结核分枝杆菌的潜在生物标记。Mellors等在一项对猕猴的研究中发现了4-(1,1-二甲基丙基)苯酚和4-乙基-2,2,6,6-四甲基庚烷这两种新的VOC，在这之前这两种VOC与肺结核并不相关；他们还识别出了38种明显差异的VOC,用以区分罹患了肺结核的猕猴和健康的猕猴，其AUC为0.98；且在培养的结核分枝杆菌VOC中能检测到37种VOC。Bobak等鉴定出4种化合物(癸烷、4-甲基辛烷和2种未知的分析物)，以80%的敏感度和100%的特异度将10例肺结核确诊患者与10例非结核下呼吸道感染患者区分开来；并且在11例临床高度怀疑肺结核患者(痰培养或GeneXpert MTB/RIF检测结果为阴性)的呼出气中也发现了这4种VOC。Lim等研究发现，伞花烃、3-戊醇和对甲基苯乙烯含量在肺结核患者尿液中较低，邻二甲苯和乙酸异丙酯含量较高，这与2020年的一项研究结果类似，Nol等通过质谱分析成年野猪呼出的VOC发现，与未感染的野猪相比，伞花烃的含量在感染了结核分枝杆菌的野猪中更低。综上所述，尽管还需要更大规模的研究来进行验证，但VOC显示出了诊断结核病的希望。

结核分枝杆菌中常见的VOC为烷烃及其衍生物和苯及其衍生物，如伞花烃、4-甲基十二烷、烟酸甲酯及邻甲氧基联苯等。烷烃及其衍生物被认为是氧化应激的产物，在肺部感染性疾病中比较常见。尽管在呼出气VOC方面取得了众多的进展，但至今尚未有公认的某一种VOC或某种VOC图谱用于结核分枝杆菌的鉴定或结核病的诊断。且不同的实验结果VOC图谱差异较大。如Beccaria等与Phillips等均检测了活动性肺结核患者呼出气VOC，但二者的结果中仅2-丁基-1-辛醇是共有的。患者呼出气和体外培养菌株VOC之间也存在差异。如Phillips等对肺结核患者呼出气和体外培养结核分枝杆菌菌株VOC进行检测发现,体外培养的菌株检测到130种不同的VOC，其中2种在肺结核患者呼出气VOC中能检测到。且不同的体外培养基检测到的结核分枝杆菌的VOC也有差异。此外,结核分枝杆菌VOC与上述的细菌、真菌和病毒感染的VOC也存在异同。肺炎链球菌VOC中较常见的为醇类、醛类、酮类和酯类，但部分VOC在结核分枝杆菌中也能检测到，如烟酸甲酯、邻甲氧基联苯。肺曲霉菌病患者呼出气VOC中萜类化合物较常见，而肺隐球菌病患者呼出气VOC中酮类和醛类物质较多，但二者均含结核分枝杆菌中常见的烷烃、苯及其衍生物，如异丙苯。病毒感染者的VOC中醛类和酮类较多，但也存在一些烷烃类物质,如癸烷和正己烷。

   (四)目前存在的问题

无创、取样简便、快速等优点使得呼出气VOC检测在临床实践中的采用成为一个有吸引力的前景。然而，呼出气检测的临床应用面临较多挑战和障碍。比如,既往大多数已发表的呼吸研究都是在疾病稳定状态或门诊水平下进行的，需要针对急性疾病状态的进一步大规模试验来评估其可靠性和可重复性。还有一些关键混杂因素对 VOC 诊断准确性的影响，包括一些内部因素(如药物治疗强度、种族和性别)和外部因素(如饮食和环境)等。如何处理呼吸样本中存在大量的外源性化合物(即环境污染)是呼吸VOC研究的一个基本问题，外源性VOC不断被引入呼吸系统，由于气体交换的复杂动力学，这些气体可以通过与气道微生物群和黏膜内层的各种相互作用，从而导致挥发性副产物的产生，可能影响呼吸中代谢物的浓度和成分。因此，在分析呼出气VOC时，应特别考虑外源性VOC和环境污染。呼出气检测肺部感染性疾病仍然是一个具有很大不确定性的领域，其诊断准确性需要更大规模的、设计良好的研究数据支撑。

五

总结与展望

呼出气VOC分析是评估个体健康或疾病状况的一种无创和无痛的检测方法，并为临床试验、诊断和监测治疗反应的方式提供支持，并且有可能改善病理生理过程的识别，特别是感染性疾病，因为微生物有许多不同于人体代谢的独特代谢途径。尽管在严格识别和验证VOC以区分感染和非感染患者方面存在许多技术挑战，但呼出气VOC检测仍然具有很大前景。这些基于呼出气VOC的检测将比现有方法更早地提供无创、快速、实时的特定感染识别，一方面使患者获得早期、适当的抗感染治疗，另一方面能减少不必要的抗生素暴露，并最终改善这些患者的临床结局。随着近年来精密分析仪器的出现及改进，即时检测技术的发展，现在能在超痕量水平上识别和量化挥发性分析物，并进一步鉴定生物标志物,准确识别特定肺部感染性疾病。相信在不久的未来，基于肺部感染性疾病诊断的VOC检测很可能在临床上得到验证和推广应用。

参考文献略