【2022 ASCO】最终分析公布！胆管癌靶向药 Futibatinib 未来可期！

近年来 胆管癌 CCA（Cholangiocarcinoma）作为重要的消化道肿瘤被越来越多的人熟知，它的 发病率也逐年上升。 由于胆管的作用是将消化液从肝脏输送到胆囊和小肠的细胆管中，那么胆道肿瘤特别是肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma ，简称 iCCA）发病相对非常隐蔽，所以这就意味着肝内胆管癌的特点是确诊时间晚，易错过外科手术治疗窗口期。

同时，晚期/转移性 iCCA 患者 (pts) 的生存结果一直很差，所以晚期 iCCA 系统治疗就尤为重要。以往传统的常规化疗方案一线吉西他滨联合顺铂的中位总生存时间约为 1 年，二线化疗约为 6 个月。

FGFR 作为胆管癌靶向治疗中重要的靶点近年来为人们所熟知。

其中 FGFR2 是 FGFR 家族中最常见的一种亚型，作为最重要治疗靶点在胆管癌患者中的检出率在 10-20%。

2021 年 FDA 赋予 futibatinib 突破性疗法作为适应证为 FGFR2 突变胆管癌的晚期一线治疗方案，这是基于 FOENIX-CCA2 研究结果在 2021 年美国癌症研究协会 (AACR) 年会上发表。

FOENIX-CCA2 研究是一个全球单臂、多中心 II 期临床研究，其研究目的是 futibatinib 在未经系统治疗的 FGFR2 突变 iCCA 患者中的疗效评估及安全性评价。

主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和安全性数据。中期报告日期是截至 2020 年 10 月 1 日，当时分析了 67 名患者的数据，随访时间至少为 6 个月， ORR 41.7% 与 mDOR 9.7 月。

而本次 ASCO 作为最终分析，其数据截止日为 2021 年 5 月 29 日, 平均随访 25.0 月, 93% 患者已经停止接受治疗。tx 周期数的中位数是 13.0 月，tx 持续时间中值的 9.1 月。ORR，DCR 以及 OS 和安全性数据基本与中期分析一致。

结论是加强了 futibatinib 在未经系统治疗的 FGFR2 突变 iCCA 患者中持久疗效与良好耐受性。同比超过了该患者群体的历史数据。（Abstract 4009）

Futibatinib 作为新一代 FGFR 抑制剂，与培美替尼之间两药的数据比较一直以来都被关注，今年 ASCO 公布了一项研究，主要（Abstract #440）对 2015 年 1 月至 2021 年 2 月发表的 FGFR 抑制剂的临床试验进行了系统的文献综述，并对化疗数据进行了额外的针对性搜索。

一共两项针对 FGFR2 融合/重排患者的 FGFR 抑制剂研究得到了足够的数据进行分析:FOENIX-CCA2 (n = 103) 和 FIGHT-202 (n = 107, pemigatinib)。在这种情况下，有两项研究用于化疗 (一项是对 FIGHT-202 队列的既往全身治疗分析 [n = 53] 和一项使用临床基因组数据库的自然史研究 [n = 71])。

Futibatinib 与化疗的比较显示，它显著降低进展或死亡的风险 (表)，并与培美替尼的比较显示了相似的治疗结果 (表)，然而，Futibatinib 在所有疗效参数上都有数值优势。

尽管在两药之间的疗效数据没有观察到统计学上的显著差异，但从体现数据优势可能倾向于 Futibatinib。期待将来能有 Futibatinib 与培美替尼之间两药的头对头研究去证实。

另一种药物硼替佐米是 26S 蛋白酶体的选择性抑制剂。硼替佐米在多个实体瘤的临床前肿瘤模型具有广谱抗肿瘤活性，并且已获准在多个肿瘤适应证。

然而在早期进行的胆道系统肿瘤中由于缺乏明确的部分缓解率，导致该药被认为对治疗胆管癌无法产生客观缓解的疗效。在后面的临床前研究中，证实了pten 缺乏有助于肝内胆管癌对 26S 蛋白酶体抑制的敏感性。

所以进行这项开放标签、前瞻性的 II 期临床试验中，研究目的是探索硼替佐米对在吉西他滨基础治疗期间进展的 pten 缺乏的晚期肝内胆管癌患者的疗效和安全性。

共 130 例患者接受 PTEN 免疫组化染色筛查，15 例患者入组。pten 缺乏的晚期肝内胆管癌患者在 GC/Gemox 治疗后进展，接受硼替佐米治疗。

研究结果：ORR 23.1%(3/13)，DCR53.8%(7/13)。中位随访时间 4.2 个月 (95% CI: 0.7-17.2 个月)。mPFS 2.3 个月，mOS 9.6 个月。

所以我们可以看到硼替佐米作为 pten 缺乏的晚期肝内胆管癌患者的二线治疗提供了令人鼓舞的疗效数据（特别是将总生存期提高到 9.6 个月）。但是否能够被证实其疗效，需要更大的临床研究去探索。

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