病例PPI抑酸效果不佳怎么办？钟良教授谈抑酸治疗更优选

R先生，35岁，因「反复胸痛、反酸 6 个月」入院。

6个月前，患者无明显诱因出现胸痛、反酸不适，曾多次就诊，行胃镜提示「反流性食管炎（LA-D 级），慢性非萎缩性胃炎」，行心电图，血常规，心肌酶未见明显异常，经彩超造影显示未见心肌缺血，先后给予 PPI 抑酸等治疗，症状可部分改善，停药后易复发，用药不规律，依从性较差。

1个月前症状复发就诊，给予艾司奥美拉唑＋硫糖铝治疗。其个人生活习惯不规律，依从性较差，且服药后症状仅部分改善，仍反复不断。

那么，如何选择用药呢？ 请在文末投票

胃食管反流病（GERD）是指胃内容物反流入食管引起不适症状和（或）并发症的一种疾病。包括非糜烂性胃食管反流病（NERD）、反流性食管炎（RE）和 Barrett 食管 （BE）三种亚型^[1]。

目前研究显示，中美洲 GERD 发生率最高（19.6%），亚洲最低（10.0%），尤其是东南亚国家（7.4%) ^[2]。

常规抑酸剂 PPI，临床使用频遇难题，是何原因？

抑酸治疗是 GERD 治疗的主要手段，质子泵抑制剂（PPI）的使用可缓解大部分患者的症状，但仍有约 10% 和 40% 的 GERD 患者经 PPI 治疗后症状仅部分缓解和完全无缓解^[3-5]。以下 4 个方面值得考虑：

1.  患者依从性如何？PPI 需酸激活^[6]，需要在餐前半小时服用^[7]。据调查，约 54.6% 的患者无法严格在餐前服用^[8]，是否按要求纠正生活方式也是重要的原因。

2.  患者 CYP2C19 基因型如何？PPI 受 CYP2C19 基因多态性影响，快代谢型患者中 PPI 疗效明显减弱^[9,10]，亚洲人群快代谢型占比约为 80%^[11]。

3.  是不是真的是或者全是酸反流？反流性疾病的发病机制比较复杂，部分患者可能是混合型反流或者碱反流（胆汁反流），甚至有的患者还涉及到精神心理因素或其他疾病。此时单纯的抑酸治疗可能就无法完全缓解病症。

4.  药物选择问题：《中国胃食管反流病专家共识》指出，PPI 或 P-CAB 是治疗 GERD 的首选药物，单剂量治疗无效可改用双倍剂量，一种抑酸剂无效可尝试换用另一种^[12]。

P-CAB 抑酸治疗，较 PPI 有以下 3 个方面的改善

不同于 PPI 与 H⁺、K⁺-ATP 酶形成共价键，P-CAB 以竞争性方式可逆地与 H⁺、K⁺-ATP 酶结合，同时抑制其静息与激活两种状态，阻断 H⁺／K⁺ 交换，持久抑制胃酸分泌^[6,13]。

P-CAB 在机制上的创新，带来了其在药代动力学方面如半衰期的改善，实现了对患者胃酸的分泌起到了更好的抑制作用^[6]。

1. 首剂全效，且后续给药抑酸能力保持稳定

与服用 3～5 天才可产生最大酸抑制作用的 PPI 不同^[14]，P-CAB 从第一天给药开始就表现出最大的抑酸作用，实现了首剂全效^[6,11,15]。

一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（替戈拉生中国I期临床试验）在复旦大学附属华山医院开展，共纳入 38 例中国健康受试者，评价单次口服给药 50 mg、100 mg 和 200 mg 以及多次口服给药 100 mg 后的人体药代动力学特征。结果显示，单次给药后替戈拉生中位达峰时间（Tmax）为 30 分钟，半衰期为 3.8～4.6 小时（见表1）^[15]。

此外， P-CAB 同时抑制静息与激活的质子泵，胃内 pH 升高程度显著高于 PPI，随着后续的给药，抑酸能力保持稳定^[6,11]。

2. 黏膜愈合率高，安全性良好

研究表明，P-CAB 8 周黏膜愈合率与兰索拉唑相当，高达 98.9%^[16]，并且一项为期 8 周的随机、双盲、多中心、平行对照研究结果显示洛杉矶分级 C/D 级 RE 患者中，P-CAB 治疗 2/4/8 周黏膜愈合率均显著高于兰索拉唑^[17]。

一项针对亚洲 RE 患者的 III 期研究结果表明，P-CAB 总体安全性与兰索拉唑一致，治疗后出现的不良事件发生情况多为轻度^[18]。

另外，替戈拉生中国I期临床试验中，单剂量 50 mg 至 200 mg 口服给药呈剂量线性关系（见图 1），100 mg 连续给药 10 天后药物未见明显蓄积，未观察到严重的不良事件^[15]。

3. 不受进食影响，服用方便

P-CAB 不需要激活，也不受进食影响^[10,11]，空腹和进食条件下口服 P-CAB 的疗效不受胃内 PH 值的影响^[11]。P-CAB 在酸环境下稳定^[14]，无需做成肠溶剂型。

值得注意的是，不同于 PPI 大多经 CYP2C19 酶代谢^[11]，P-CAB 主要通过 CYP3A4 代谢，疗效个体差异小^[19]。

现有 P-CAB 获批进展

现阶段，全球范围内，已获批上市的 P-CAB 药物仅 4 款，分别为韩国 Yuhan Corporation 的瑞伐拉赞、日本 Takeda Pharmaceutical Company Limited 的伏诺拉生、韩国 HK inno.N Corporation 的替戈拉生及韩国 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. 的非苏拉赞。

中国范围内已获批上市的 P-CAB 药物仅两款，分别为罗欣药业的替戈拉生和日本 Takeda Pharmaceutical Company Limited 的伏诺拉生。替戈拉生于 2022 年 4 月获批，以国家 I 类创新药身份成为我国自主开发上市的首款 P-CAB，体现了我国药物创新技术的提升。

复旦大学附属华山医院消化科主任钟良教授表示：近年来，随着 P-CAB的问世，进一步提高了抑酸治疗疗效和患者依从性，以其快速起效、强效抑酸等临床特点，达到更高的黏膜愈合率，为抑酸治疗临床用药提供更好的选择。近期，一款我国自主研发的全新 P-CAB替戈拉生已获批上市，其Ⅰ期临床在华山医院开展，整项研究也达到了预设的结果。

其中研究显示：替戈拉生30分钟快速起效，且能达到首剂全效；半衰期长，能够有效持久抑酸；同时最重要的安全性方面，替戈拉生安全性较好，不良反应多为轻型。十分期待 P-CAB 替戈拉生本土化的研究成果，为中国反流性食管炎患者带来更多获益。

专家介绍

钟良 教授

主任医师 , 博士生导师

复旦大学附属华山医院消化科教授、主任医师，博士生导师

华山医院消化内镜中心主任兼消化科副主任

华山北院副院长兼消化科执行主任

复旦大学内镜研究所及胰腺病研究所副所长

1985 年毕业于上海医科大学（现复旦大学上海医学院）医疗系医疗专业，毕业后进入华山医院内科及消化科工作至今。

担任上海市医学会消化内镜分会主委，中华医学会消化内镜分会全国常委，全国消化内镜分会 EUS 学组副组长，全国消化内镜分会胶囊协作组成员，上海市医学会内镜分会 EUS 学组组长。上海消化内镜质控专家组专家。全国内镜医师协会常委。

还担任《中华消化杂志》、《中华消化内镜杂志》、《国际消化病杂志》、《Journal of Digestive Diseases》、《胃肠病杂志》及《中华现代内科学杂志》编委。

擅长消化系统常见及疑难疾病的诊断和治疗，特别是消化道疾病的内镜下诊断和治疗技术，如胰腺占位的超声内镜诊治，胆道梗阻和结石的内镜诊治，消化道息肉及早癌的诊断和治疗，小肠疾病的胶囊和小肠镜下的诊断和治疗，消化道狭窄的扩张及支架治疗等等。近年来开展 EUS-nCLE 诊治胰腺囊性病变，达到国际先进水平。

参考文献：

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