癌症研究处于黄金时代：癌症治疗的4个潜力方向——不仅仅只有肿瘤免疫

这些年来，关于癌症研究的讨论越来越多，我们不难发现癌症研究处于黄金时代。

自2015年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准了80多种新的抗癌药物，约占其新药批准总数的四分之一，2020年开展的肿瘤临床试验达到历史最高水平，比2015年增长60%，主要集中在罕见的癌症适应症上。

在全球范围内，估计有19,500项癌症临床试验正在进行中，这在很大程度上是由于中国的大规模扩张，以及全球抗癌药物支出的增加（预计到2025年将达到2690亿美元）。

纽约威尔康奈尔大学临床研究副主任Giuseppe Giaccone兴奋地说：“我从来没见过FDA在这么短的时间内批准这么多药物，无论是用于血液系统恶性肿瘤，还是现在用于以前从未治疗过的实体肿瘤。”

他说：“尤其是对于肺癌，现在发生的事情令人难以置信。我们现在每个月都有一种新药，而且看起来短期内它不会停止。”

01 免疫治疗→双特异性药物正在处于爆炸式增长的趋势

“癌症免疫治疗”是一种通过增强人体本身的免疫系统，从而使其能够识别并清除体内的肿瘤细胞的新型疗法。

目前免疫疗法的研究主要分为五种：

(1)细胞疗法：转移人体细胞以用健康的功能细胞替代患病细胞。如，干细胞移植和CAR T 细胞疗法

(2)免疫调节：通过药物调节和增强免疫系统，阻断癌细胞的免疫逃逸，从而增强对癌细胞的杀伤能力，如检查点抑制剂和细胞因子

(3)溶瘤病毒治疗：通过将改造的溶瘤病毒递送到体内杀死肿瘤细胞的溶瘤病毒疗法而不伤害正常细胞。一些病毒是在自然界中发现的，而另一些则是在实验室中修改的。

(4)单克隆抗体：免疫系统蛋白质的人造版本，旨在攻击癌细胞的特定部分。一些单克隆抗体被描述为靶向治疗。

(5)癌症治疗的疫苗：与癌症预防疫苗不同，这些疫苗是为已经患有癌症的人设计的。

现在，我们对许多肿瘤的生物学特性了解更清楚了，通过基因组研究，我们现在对许多肿瘤类型的潜在弱点以及潜在的治疗靶点有了更好的了解，而且一些新的治疗方法非常有效。

目前已有许多上市的免疫检查点抑制剂，其中lpilimumab是第一个获得FDA批准的用于治疗不可切除或晚期黑色素瘤的免疫检查点抑制剂，最近FDA于2022年3月18日批准了一种新的检查点抑制剂relatlimab (Opdualag，Bristol-Myers Squibb)，它通过靶向T细胞上的LAG-3发挥作用。

尽管取得了这些成功，但一些人认为，免疫疗法可能正处于彻底反思的边缘。Tak Mak（多伦多大学的一名研究员，因在1984年发现T细胞受体而闻名）最近指出，肿瘤微血管系统的不规则性对T细胞的招募和归巢造成障碍，这限制了免疫治疗的有效性。肿瘤特征的改变限制了内源性T细胞的迁移，并影响了嵌合抗原受体(CAR)T细胞和过继细胞转移治疗实体肿瘤的疗效。

免疫治疗的下一步需要探索免疫细胞-癌细胞相互作用的复杂性，以更好地设计更有效的抗癌药物。重点关注两个关键因素：“使T细胞归巢和肿瘤微环境功能免遭损失”和“重新利用单核吞噬细胞功能重构肿瘤微环境炎症。”

FDA最新批准的一种依赖于T细胞的治疗方法是tebentafusp-tebn (KIMMTRAK；Immunocore)，这是第一个治疗实体瘤的双特异性免疫疗法，也是转移性葡萄膜黑色素瘤的唯一可用疗法。

纪念斯隆凯特琳癌症中心骨髓瘤服务中心的主任Saad Usmani解释说，双特异性抗体结构被设计成具有双抗原特异性，以促进患者自身的T细胞和表达肿瘤特异性抗原的恶性细胞之间的细胞间相互作用。

双特异性药物（如，tebentafusp-tebn）由可溶性T细胞受体融合到免疫效应分子，如CD3抗体，以激活T细胞攻击肿瘤。双特异性药物正在处于爆炸式增长的趋势。

02 药物递送→潜力无限的抗体-药物偶联物(ADCs)

在德克萨斯州的圣安东尼奥，Anthony Tolcher，FDA批准的癌症药物1期临床研究的首席研究员，但他现在感到最兴奋的是抗体-药物偶联物(ADCs)。

ADCs是由抗体、药物有效载荷和连接子组成的三个主要部分组成，抗体负责选择性识别癌细胞表面抗原，从而使ADC内化；一旦癌细胞被释放到细胞内，药物有效载荷负责杀死癌细胞，连接子连接抗体和有效载荷。

抗体药物偶联物的提出已经有二十多年，由于存在药物稳定性低或靶向性不强等问题导致其发展较为缓慢，但于2017年之后已有十二个获批的抗体-药物偶联物，其中有两种药物的年销售额超过10亿美元，用于治疗淋巴瘤、乳腺癌和膀胱癌等适应症。

最近2021年12月23日，FDA批准帕妥单抗（patritumab deruxtecan），它是一种靶向人表皮生长因子受体(EGFR)HER3的ADCs。根据1期试验的结果，帕妥单抗用于治疗转移性或局部晚期非小细胞肺癌。

Patritumab deruxtecan的作用机理

整个领域都有很多新的方向。可以想象，我们可能能够提供与化疗不同的非细胞毒性靶向治疗——可以放在抗体的背面，选择性地传递到肿瘤中。（这是很有潜力的）值得注意的是，ADCs本身是没有治疗性功能的，和CAR-T细胞不同。ADCs是一个平台的一部分但不能独立治疗。

ADCs的安全性在很大程度上取决于所使用的药物有效载荷的毒性。对于某些ADC结构，在靶细胞穿透之前，ADC的细胞外裂解可能导致有毒有效载荷的过早释放和对健康细胞的负面影响，但使用非细胞渗透性有效载荷或不可分裂的连接剂可以减少这种担忧。

03 不可成药的靶点→巨大价值的蛋白质水解靶向嵌合体(PROTACs)

尽管基因组研究发现有大约600种特定蛋白质靶点与癌症的发生相关，但多达400种癌症相关蛋白质缺乏合适药物结合袋。一些结合袋宽而浅，排斥小分子；另一些则有光滑的表面，几乎没有为小分子药物提供粘附位点并调节其功能的结合位点。细胞内的癌症靶点在本质上是很难靶向的，所以很少有药物能够成功地靶向癌细胞内的支架蛋白、转录因子和其他非酶蛋白。

但靶向不可用药的靶点的障碍，现在可能正在迅速下降，部分原因要归功于蛋白质水解靶向嵌合体(PROTACs)。PROTACs依赖于细胞维持过程降解细胞内蛋白质。蛋白质被靶向泛素-蛋白酶体系统降解——通过泛素-蛋白连接酶转移到靶蛋白。PROTACs招募并结合靶标蛋白，同时还招募泛素连接酶，这种双功能结合会触发靶蛋白的降解，而PROTAC本身会再次循环被重新利用。

尽管在2001年报道了第一个全合成PROTAC分子，但第一个应用于临床的PROTAC分子（针对雌激素受体或雄激素受体）是在2020年出现。

虽然PROTAC具有强大的治疗效能，但其安全性仍是一个潜在的问题。如果一个蛋白质对正常的细胞功能至关重要，那么使用PROTAC完全降解蛋白质靶标可能是有害的；此外许多PROTAC并不具有较高的选择性，可以降解靶标蛋白之外的蛋白质。

尽管如此，PROTAC发展仍然具有巨大的价值，且绝大多数E3连接酶尚未被探索，这为开发针对具有组织、肿瘤和亚细胞选择性的PROTAC提供了巨大的机会。

04 早期筛查→更大的潜力来拯救生命

开发新的抗癌药物无疑很重要，但早期筛查可能有更大的潜力来拯救生命。莱斯特大学莱斯特精密医学研究所的联合主任Jacqui Shaw指出了一系列正在进行的临床试验，以液体活检测试的巨大潜在效用。

通过分析脑脊液、唾液、胸水、血液、腹水、尿液等样本中的游离DNA（circulating cell-free DNA, cfDNA）和循环肿瘤源性DNA（circulating tumor-derived DNA, ctDNA），可以快速实现癌症的早期筛查、分子分型、预后等临床应用。

相对于组织活检，液体活检具有可操作性强、伤害小、能够实现动态检测、灵敏度高且能够发现临床手段无法检测到的肿瘤细胞，曾被评为年度全球十大新兴技术之一。

液体活检可以捕捉到转移性癌症的分子异质性

液体活检除了用于早期诊断外，正在成为癌症预后、选择靶向治疗和测量不同时期治疗疗效的重要辅助手段。

但是液体活检也有一些未解决的问题。肿瘤和肿瘤微环境相关的细胞释放两种类型的DNA到细胞外空间：具有癌症驱动突变的DNA和非癌症DNA。这些非癌片段也供给给cfDNA池，而且在癌症阶段，它们对cfDNA池的贡献是波动，而且有报道称正常（非癌）细胞可以携带肿瘤相关突变，液体活检分析的假阳性率是一个主要问题。

然而，液体活检领域正在迅速扩张和多样化。Giaccone表示，液体活检在理论上可以彻底改变整个领域，现在我们正在筛查乳腺癌，肺癌和结肠癌。通过液体活检将打开这个领域，可以更好地知道哪些患者应该接受辅助治疗。

参考来源：

[1]. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01760-z

[2]. Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly

[3]. Integrating liquid biopsies into the management of cancer

[4]. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue

[5]. https://www.uchicagomedicine.org/cancer/types-treatments/immunotherapy

[6]. Beyond immune checkpoint blockade: emerging immunological strategies