文荟谭┃硬膜外分娩镇痛与绒毛膜羊膜炎产妇的母婴不良结局的相关性

导读

与没有硬膜外分娩镇痛和使用静脉阿片类药物镇痛的产妇相比，使用硬膜外分娩镇痛的产妇发热率较高[1]，但至今关于硬膜外分娩镇痛和产妇发热的关系并没有定论[2]。小样本前瞻性队列研究发现，体重指数（body mass index，BMI）增加和破膜时间延长都与产妇体温升高有关，但硬膜外镇痛对产妇体温没有影响[3]。2020年文献综述结论，没有确凿的证据表明接受静脉瑞芬太尼静脉自控镇痛的产妇比接受硬膜外分娩镇痛的产妇发热的发生率更低[4]。也就是说，目前没有确凿的证据证实硬膜外分娩镇痛可以引起产妇发热。所以，“硬膜外发热”（epidural fever）的概念并不准确。根据现有证据，使用“硬膜外相关发热”（epidural related fever）或 “产程中发热”（intrapartum fever）比较适当。

我们这篇回顾性队列分组研究有什么独到之处？给我们带来什么新意？能让我们从中获取什么新鲜知识？能不能帮助我们更好地理解“硬膜外相关发热”呢？

赵培山

2022.5.23

NPLD-GHI Journal Club 2022年5月文献评判

精选文章

引用：Lipschuetz M, Guedalia J, Daud L, Shimonovitz ZA, Yagel S, Karavani G. Chorioamnionitis and its association with neonatal and maternal adverse outcomes in women with and without epidural analgesia administration. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2022 Apr 15.

网联： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301211522002998

文章摘要

【标题】硬膜外分娩镇痛与绒毛膜羊膜炎产妇的母婴不良结局的相关性

目的：

评估产时发热的产妇们的新生儿发热和母婴不良结局，并评估她们接受硬膜外分娩镇痛与发生绒毛膜羊膜炎之间的时间间隔是否与这些并发症相关。

方法：

2003年至2015年间在一所大学附属医疗中心进行回顾性队列研究。纳入病例为足月经阴道分娩试产、诊断患有绒毛膜羊膜炎的产妇。主要结局指标：在使用和不使用硬膜外分娩镇痛的发热产妇之间比较其新生儿发热和母婴不良结局。还评估了使用硬膜外分娩镇痛后出现发热的时段（<6h, 6-12h，>12h）与母婴并发症之间的关联。

结果：

在研究期间，对1933名诊断为绒毛膜羊膜炎的产妇进行了评估。其中1810人（93.6%）发热前接受硬膜外分娩镇痛，123名（6.4%）发热产妇未接受硬膜外分娩镇痛。在硬膜外分娩镇痛与非硬膜外分娩镇痛分组对照中发现，除了硬膜外分娩镇痛组的新生儿短暂性呼吸急促发生率较低（分别为1.4%和4.1%，P=0.043)，两组间的新生儿发热和新生儿不良结局无统计学差别（2.2%对0.8%，2.7%对4.9%）。两组产妇除了硬膜外分娩镇痛组中器械助产率较高（24.0%对5.7%，p<0.001）外，并发症率均相似。用逻辑回归分析，使用硬膜外分娩镇痛后出现发热的时间与新生儿并发症无相关性。

结论：

有和没有硬膜外分娩镇痛的发热产妇，其新生儿和产妇结局都相似。使用硬膜外分娩镇痛后到出现发热的时间间隔与新生儿发热或不良结局的发生率增加没有相关性, 不应影响分娩管理。

文献评判

一. 评判标准

西北大学芬堡医学院麻醉科医学论文质量评分表(改良版)

评定项目(每项评分0～2分，总分：20分)

1  问题和假设

2  伦理研究委员会，知情同意，公开注册

3  研究设计方法：随机方法（原始研究）或客观筛选文章（综述/荟萃分析）

4  研究对象：入选标准，排除标准，人群描写指标

5  主要临床指标，次要临床指标

6  标本量计算，统计的α值(P值)

7  统计方法的合理性

8  研究的局限性

9  讨论的逻辑性和结论的客观性

10  实际临床意义，直接临床结局相关的

二.文献质量评价及评分 （14分/20）

1,评定项目：问题和假设 1分/(0～2分)

在西方国家，用来缓解分娩疼痛的硬膜外镇痛是标准医疗的一部分，使用率为60%。先前有学者发现，接受硬膜外镇痛的产妇有体温升高的现象。尽管最初受到质疑，但这种关联随后得到一致证实。据估计，高达20%的孕产妇在接受硬膜外镇痛后，会出现产时发热(体温超过38℃)。研究表明，产时发热对分娩过程有不良影响，增加了孕产妇并发症发生率(包括第二产程延长，手术分娩，产后出血)，增加新生儿并发症发生率(如肌张力降低，新生儿癫痫，需要辅助通气、败血症评估、抗生素治疗)。既往有多项研究表明，无论接受硬膜外镇痛或静脉镇痛，分娩时产妇体温都会逐渐升高；但相较其他镇痛方式，接受硬膜外镇痛的产时发热的发生率更高。然而，有几项包括随机对照试验在内的研究有不一致的结论，即接受硬膜外分娩镇痛和静脉药物镇痛的产妇体温变化相似，而且在产程早期和晚期使用硬膜外镇痛之间的产时发热也没有差别。此外，就产程启动或胎膜破裂与绒毛膜羊膜炎之间的时间间隔的关系，进行了诸多研究，但尚不清楚从启用硬膜外镇痛到出现产时发热的时间间隔是否为独立危险因素，对其与母婴并发症的关系知之甚少。本研究的目的：不论是否用了硬膜外分娩镇痛情况下，评估产时发热产妇的新生儿和产科并发症；探讨从启用硬膜外分娩镇痛到绒毛膜羊膜炎发作的时间间隔与产科并发症的关系。

2,评定项目：伦理研究委员会，知情同意，公开注册 1分 (0～2分)

该研究得到了人类研究伦理委员会的批准（IRB reference0632-15-HMO-HMO. 10/01/2016)，符合《赫尔辛基宣言》。没有专门提及患者知情同意。

3,评定项目：研究设计方法：随机方法(原始研究)或客观筛选文章(综述/荟萃分析) 1分(0～2分)

回顾性分析：队列研究。未描述随机的方法。

4,评定项目：研究对象：入选标准，排除标准，人群描写指标  2分 (0～2分)

纳入标准：

所有尝试经阴道分娩的产妇。

排除标准：

未进行试产的剖宫产，多胎妊娠，入院前有发热，严重胎儿畸形，死产和妊娠34周以下分娩。

人群描写指标：

采用本医疗中心分娩管理软件检索人口统计学、医疗、产科和手术资料，包括年龄、一般病史（高血压、糖尿病等）、妊娠相关并发症（妊娠期糖尿病、先兆子痫等)和胎次。产程中的资料包括镇痛方式、孕周、分娩方式、剖宫产指征、第一和第二产程时间(第二产程延长定义为：初产妇，有硬膜外镇痛的超过3小时，无硬膜外镇痛的超过2小时; 经产妇，有硬膜外镇痛的超过2小时，无硬膜外镇痛的超过1小时)，产妇发热，从胎膜破裂到胎儿娩出的时间，产妇会阴部撕裂程度，以及产后出血。分娩期间两次测量口腔温度超过38℃(间隔时间至少30分钟)，或单次口温超过39℃的诊断为绒毛膜羊膜炎。在本中心，按以上标准诊断了绒毛膜羊膜炎的产妇要接受氨苄青霉素和庆大霉素的联合治疗，直至分娩，并在临床医生评估后再治疗 24 小时。收集的新生儿特征包括新生儿头围和出生体重。

5,评定项目：主要临床指标，次要临床指标 2分(0～2分)

主要新生儿结局：

新生儿发热(≥38℃)，新生儿不良结局，包括以下一种或多种。新生儿死亡，神经系统并发症：窒息、缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy, HIE)、惊厥、脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia, PVL)，呼吸系统并发症：胎粪吸入综合征(meconium aspiration syndrome, MAS)、呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)、新生儿短暂性呼吸急促(transient tachypnea of the newborn, TTN)、机械通气，出生创伤：颅内出血(intracranial hemorrhage, ICH)、帽状腱膜下血肿(subgaleal hematoma, SGH)、臂丛损伤。同时评估新生儿早发性败血症（依据出生后第一周的培养物有细菌生长或由儿科医生评估的菌血症）。

次要产科特征：

包括：分娩方式-阴道分娩，负压吸引或产钳辅助阴道分娩，或剖宫产；产后出血(阴道分娩后出血≥500毫升，剖宫产术后出血≥1000毫升）；会阴撕裂累及肛门括约肌（Ⅲ级或IV级会阴撕裂）；新生儿结局参数：5分钟Apgar评分≤ 7，脐动脉pH值低于7.1；入住新生儿重症监护病房（NICU）。有两个与产时发热发展的时间依赖性风险相关的变量。其一，是从硬膜外镇痛开始到产时发热的三组持续时间间隔:＜6小时，6-12 小时和＞12小时。其二，是指从胎膜破裂到出现产时发热的分钟数。

6,评定项目：标本量计算，统计的α值(P值) 1分(0～2分)

研究期间， 评估了92479例足月单胎分娩产妇，并在入院时评估了是否发热。其中，有2,068例（2.2%）产妇确诊为绒毛膜羊膜炎，排除入院时发热和使用硬膜外镇痛前发热产妇（n=135），最终纳入1,933名进行了分析。这些人群中，有1,810人（93.6%）接受了硬膜外镇痛，123人没有使用硬膜外镇痛, P<0.05。

7,评定项目：统计方法合理性 1分(0～2分)

统计学分析应用 SPSS 27 for Windows (IBM公司, Armonk, NY)软件。小样本情况下，酌情将二分法变量与χ2检验或Fisher精确检验进行比较；对于连续变量差异分析采用Mann-Whitney U检验。在控制产妇年龄和孕周的情况下，应用逻辑回归分析确定新生儿发热和新生儿不良结局相关的危险因素。文章中没有采用敏感性分析，对回顾性队列研究的偏倚进行矫正。

8,评定项目：研究局限性(原文自评) 2分(0～2分)

该研究的局限性包括回顾性研究的固有缺陷。

• 不能获得可能是混杂因素的产妇体重指数或合并症等数据。同时，也无法获取有关GBS状态、胎盘病理学和母体细菌培养的数据及结果。
• 虽然绒毛膜羊膜炎产妇的早产新生儿转归与足月新生儿不同，但研究还是纳入了34-37孕周的新生儿。因此，作者在逻辑回归分析中对新生儿发热和不良结局的相关参数进行了孕周调整。

最后，由于新生儿发热较少见，该研究队列的效能不足，无法得出硬膜外镇痛与新生儿结局之间缺乏关联的可靠结论，还需要更多、更大规模的研究来调查这一相关性。

9,评定项目：讨论的逻辑性和结论的客观性 2分(0～2分)

在本研究中，评估了近两千名患绒毛膜羊膜炎的产妇，无论之前是否使用硬膜外镇痛。硬膜外镇痛是绒毛膜羊膜炎的一个已知主要危险因素。与未接受硬膜外镇痛的发热孕产妇相比，使用硬膜外镇痛的产时发热与分娩方式、新生儿发热增加或其他母婴不良结局无关。

本研究新发现：根据硬膜外镇痛给药和发热发作的时段间隔，评估发热产妇的先天性新生儿发热和新生儿不良结局的相关性。该分析表明，时段本身与新生儿并发症无关。

此外，应用逻辑回归模型，从硬膜外镇痛到产时发热发作的时间参数，以及从胎膜破裂到发热的时间间隔，均不能证明是新生儿发热或其他新生儿不良结局的预测变量。

然而，这种结局的发生率相对较低，可能难以将我们的研究结果泛化。与之前的几项研究相符，本队列研究没有发现硬膜外镇痛会增加计划外剖宫产的风险。这一结果也不受绒毛膜羊膜炎的影响。然而，该研究发现使用硬膜外镇痛的发热产妇，与较高的器械助产率之间存在关联。

简要回顾了使用硬膜外镇痛后出现产时发热的可能机制（包括体温调节失衡、产妇自身炎症性反应、人群选择性偏倚等）。本文关注的是硬膜外镇痛给药后到出现发热的时段，可能影响母婴不良结局，由于不是观察硬膜外镇痛全程对产时发热的影响，仅能说明硬膜外镇痛给药后出现发热的时段（<6h, 6-12h，>12h）与母婴并发症之间未出现相关性。

为了确定产时发热与新生儿发热和不良新生儿结局的相关因素，建立了逻辑回归模型，分析表明：胎膜破裂到发热的时间以及发热超过39◦C，都不能预测新生儿发热或其他新生儿不良结局。而引产能降低新生儿发热风险，可能是由于引产能缩短分娩时间。

虽然本文无法避免回顾性研究的局限性，但该研究的优势包括: 发热产妇的样本量相对较大，数据库有新生儿和孕产妇结局的详细信息，以及可评估从硬膜外镇痛给药到发热的时段对不良结局的影响。此外，我们的三级医疗中心作为大量病患的转诊中心，有一定的普遍意义。

10,评定项目：实际临床意义，直接临床结局相关的  1分(0～2分)

在本研究人群中，接受硬膜外镇痛产时发热的产妇，除了器械辅助分娩的风险较高外，产妇和新生儿结局与未接受硬膜外镇痛的产时发热产妇的结局相似。值得注意的是，硬膜外镇痛和发热之间的时间间隔与新生儿发热增加或不良结局率无关。这些结果对于绒毛膜羊膜炎的临床治疗和硬膜外镇痛的时机具有重要意义。在未来的研究中得出我们一样的结果，可能有助于临床医生改进对这些产妇分娩的管理。

三.研究专业评判

点评项目

流行病学点评 

点评人：闵苏

统计学点评

点评人：刘迪

1.研究问题是否具有临床意义？

闵苏（流行病学点评）：临床上一直没有确切的研究表明硬膜外分娩镇痛到发热时间对母婴不良结局影响。这项研究具有临床意义。这是一份非常完整的队列研究，数据信息来自医疗中心数据库，发热产妇的样本量相对大，数据库也有新生儿和孕产妇结局的详细信息，数据的分析具有代表性。

2.研究内容的先进性、可行性？

闵苏（流行病学点评）：虽然使用了医疗中心数据库的数据，若能选取近几年来的数据信息，更有信服力和指导作用。

刘迪（统计学点评）：这项研究使用医疗中心数据库的数据，应用Logistic回归分析与新生儿发热和不良新生儿结局相关的危险因素。具有可行性。

3.试验设计的严谨性？

刘迪（统计学点评）：本研究是一项回顾性队列研究；虽然发热产妇的大样本量增加了泛化性，可有效减少人群抽样误差造成的偏倚，但是缺少有关可能造成混杂因素的资料。

4.研究方法的合理性？

刘迪（统计学点评）：因为是回顾性研究，不可能采用随机双盲临床试验。本研究也缺少有关混杂因素的资料，若使用敏感性分析、分层或倾向评分匹配等进行混杂因素矫正可以使本文更加信服。

5.研究过程的质量控制？ 

刘迪（统计学点评）：本回顾性研究对数据本身没有太多质量控制而言。回顾性数据的质量控制关键是对现有数据采集的客观性和空缺数据及异常数据处理的规范处理方式。如何处理缺失数据，如何处理不符合临床情形的记录（比如，血压是200/200，或0/0这类问题）等等都是一些质量控制等内容。本文没有这方面的描述，仅仅描述了采集数据的人员没有涉及到患者诊治。

6.研究结果的可信度？

刘迪（统计学点评）：虽然依然存在混杂因素可能影响观察结果，但是这是整体大样本量统计分析，研究结果仍然具有一定可信性。而且文章通过描述了本文的局限性以及设法减轻这些局限性，增强其可信度。但若使用敏感性分析或倾向评分匹配等矫正混杂因素可以使本文更加信服。

7.证据水平及原因？ 

刘迪（统计学点评）：该研究具有回顾性研究的通病，存在选择偏倚，证据水平有待验证。

8.临床是否采用？(与目前方案比较) 

闵苏（流行病学点评）：虽然这是一项阴性的研究结果，但对解除医护人员和产妇及家属对硬膜外分娩镇痛顾虑，提供了非常好的证据，有一定的临床意义。

四.临床专科点评荟萃

国内大学医院麻醉科医生：

闵苏(重庆医科大学附属第一医院麻醉科)

硬膜外分娩镇痛与孕产妇产时发热（核心温度大于38°C）存在相关性，但无法证实两者间的因果关系。初产妇、胎膜早破、产程延长、产道检查以及妊娠期和产时特有的生理变化等，均是引起发热的危险因素，其机制目前尚无定论，可能和妊娠期炎症激活、体温调定动态平衡打破、无菌性炎症以及局麻药有关。产时发热与新生儿不良状况有关，包括胎心音低钝、低Apgar评分、面罩通气、和新生儿抽搐等增加；发热严重时会导致酸中毒和胎心率异常，甚至导致新生儿脑病的发生。硬膜外镇痛中有产时发热者，其新生儿更易发生脓毒症和使用抗生素治疗。

本篇研究是一项基于人口学的队列研究，通过Hadassah医疗中心产科数据库的数据，对2003年1月至2015年4月所有孕产妇的病历资料进行回顾分析。评估使用硬膜外分娩镇痛与否，分娩发热产妇的新生儿发热和不良母婴结局，并评估EA与出现发热的时段（<6小时, 6-12小时，>12小时）是否与这些并发症相关，最终为阴性结果。为临床上对硬膜外分娩镇痛相关产妇发热带来的不良母婴结局担忧提供了很好的证据，也为解除医护人员和民众对硬膜外分娩镇痛诸多顾虑提供了非常好的依据，有利于产科管理。但由于受到回顾性研究的固有局限，期待后期有更多的前瞻性研究来对硬膜外分娩镇痛相关产妇发热进行更多的研究。

美国私立医院产科医生：

吴颖怡(美国盖辛格(Geisinger)医疗中心妇产科)

我本来对这篇队列研究抱有挺大的期待，可惜在分析数据的时候某些部分的明显错误让我对数据的说服力打了很大的折扣。表1中，妊娠周数在硬外及非硬外的差距明显没有显著差异，P值竟然和下一列一样0.025。作为39.5 +/- 1.3 和39.7 +/- 1.2的差别无需计算都知道跨度是重叠的，P必然大于0.05。这是文章的第二个表的数据，让我直接怀疑接下去的所有数据。 虽然后面的数据基本没有太大异常，估计这只是一个笔误，但却是让我差点弃读文章接下来的部分。

美国大学医院麻醉科医生：

赵培山(美国塔夫茨大学医学中心麻醉科)

Lipschuetz 等人在 1,933 名患有绒毛膜羊膜炎的产妇中，评估产程中发热母亲的新生儿发热和母婴不良结局，以及硬膜外镇痛实施和绒毛膜羊膜炎发生的时间间隔是否与这些并发症有关。结果表明，新生儿发热和其它母婴不良结局在接受硬膜外和没有硬膜外组相似。而且，硬膜外镇痛开始和产妇体温开始升高之间的时间长短与新生儿并发症无关[5]。其实，这样的结果并不使人惊讶。早期的研究发现，无论是否实施硬膜外分娩镇痛，产程中发热，体温 > 99.5℉ (37.5℃) 与孕妇剖宫产和阴道器械助产率增加相关[6] 。新生儿并发症，比如：1min和5min时的Apgar评分<7分、肌张力降低、面罩给氧治疗、和惊厥的增加，也是与孕产妇发热有关。在没有发热的产妇中比较这些并发症的发生率，硬膜外镇痛组和没有硬膜外镇痛组是没有区别的[7]。任何原因的产程中发热都与新生儿脑损伤有关，而硬膜外相关发热是否与新生儿脑损伤有关还不能确定[8]。

Lipschuetz 等人的研究与以往的研究不同之处在于，研究对象为诊断为绒毛膜羊膜炎的产妇（不是比较有无硬膜外分娩镇痛的非感染产妇），在这些发热的产妇中比较硬膜外和没硬膜外的对照组母婴结局可能更有说服力。在“中国行”所到的医院里，产程中发热似乎是一个很常见的现象，经常有人问我这个问题。虽然，Lipschuetz 等人的研究是一个回顾性队列研究 ，但是，可以说，越来越多的研究显示，硬膜外分娩镇痛不会对母婴产生不良影响，大家可以放心使用。我们在处理产程中发热时，重点应该是如何预防和治疗产妇发热，而不是拒绝提供和使用硬膜外分娩镇痛。

有一点我不敢苟同，Lipschuetz 等人在讨论部分反复提到硬膜外分娩镇痛是绒毛膜羊膜炎“已知的主要风险”（a known major risk factor for chorioamnionitis），硬膜外分娩镇痛和绒毛膜羊膜炎的关系已建立（the established correlation between EA and the occurrence of chorioamnionitis）[5]。据我所知，确实有研究提示，在阴道分娩的妇女中硬膜外镇痛的使用和临床绒毛膜羊膜炎相关，但因果关系不能确定[9]。在一项研究中，作者前瞻性检查了149个破膜6小时以上分娩产妇的胎盘，检查胎盘的病理科医生不被告知任何临床资料。结果仅在胎盘炎症存在时，产妇发热在硬膜外组中更为常见（35% 对 17%），炎症不存在时，产妇发热在硬膜外组中并不高（11% 对 9%）。 这表明硬膜外相关的发热是绒毛膜羊膜炎所致，而不是硬膜外镇痛本身导致[10]。就像亚临床绒毛膜羊膜炎经常导致PPROM一样[11]，患有感染（例如亚临床绒毛膜羊膜炎）的产妇也更容易要求硬膜外镇痛，因为炎症因子，比如, TNF-α, 可以加重疼痛，患有绒毛膜羊膜炎的产妇在使用硬膜外分娩镇痛时也比一般产妇需要更多的局麻药[12]。这可能是为什么有些研究发现硬膜外镇痛与发热之间有关联的原因。

目前，“硬膜外相关发热”的机理并不完全清楚，南京市妇幼保健院的最新研究结果显示，与连续硬膜外输注（continuous epidural infusion，CEI）相比，程控间歇性硬膜外脉冲注射（programmed intermittent epidural bolus， PIEB）镇痛可降低产妇发热的发生率[13]。新技术可能为产妇发热的处理带来新的方法，也可能对产妇发热机理的研究有所帮助。

美国大学医院新生儿科医生：

荣琦(美国乔治城大学医院新生儿科)

本文为回顾性队列研究,评估诊断为绒毛膜性羊膜炎发热产妇中,接受硬膜外分娩镇痛和未接受硬膜外分娩镇痛两组产妇，新生儿发热和新生儿不良结局的相关性。结果显示未发现有差异。

文章的主要临床指标为新生儿发热或不良结局，在仔细看完原文和所有原始数据后，我是有些惊讶并无语的。新生儿和成人在生理和病理上截然不同。 成人发热往往意味着感染，但是新生儿发热大多数情况都是因为环境温度引起新生儿体温增高，尤其是因为产妇高体温引起。单纯的因为感染引起的新生儿发热在临床上非常少见。文章中并没有揭露直接的新生儿发热的数据，而是用“先天感染或败血症” （congenital infection or sepsis）来代表新生儿发热的数据。发热，感染，败血症（fever，infection，sepsis）这三个名词对于新生儿来说是完全不同的概念，诊断标准，潜在的病因和治疗也不同。文章混淆了这几个概念并简单的把这几个概念归为一类，是大错特错了。因此文章中关于新生儿发热的阴性结论值得商榷。

新生儿不良结局中的唯一阳性数据是新生儿短暂性呼吸急促（TTN），没有接受硬膜外分娩镇痛组发病率为4.1%，接受硬膜外分娩镇痛组发病率为1.4%，有统计学上的意义。仔细看原始数据后，接受硬膜外分娩镇痛组总共有5名新生儿被诊断为TTN。这就是我们常说的，一两个阳性病例的区别就有可能完全改变结论。5名病例数量实在是太少了，虽然有统计学意义，但实际的临床意义不大，说服力不足。

在做了这么多期文荟谭后，我有一个很深的感叹就是，如果要涵盖新生儿数据，在研究起初立题的时候，请作者们都稍微咨询一下新生儿科医生，会避免很多不必要的错误。

美国大学医院感染内科医生：

王瑾(美国圣路易斯Mercy医院感染内科)

绒毛膜羊膜炎和产程的改变有很多互相的关联。而硬膜外镇痛是影响产程的一个因素之一。从这个单一中心的13年回顾性研究的病例统计数据结果就可以观察到入组的绒毛膜羊膜炎患者中接受硬膜外镇痛的比例达到了93.6%。 而如研究文章中所说，美国硬膜外镇痛的平均使用率是大约60%。这个数据也直观地显现了硬膜外分娩镇痛和绒毛膜羊膜炎的密切关联。

一般细菌感染导致的败血症的短期和长期预后是和病人本身的炎性反应、感染的细菌类型、 抗生素的使用选择和时机，以及循环供血的恢复有最主要和直接的关系。硬膜外镇痛的使用并不会和这些主要影响因素有直接的关系。如果研究的对象已经有了绒毛膜羊膜炎导致的败血症，近期使用硬膜外镇痛的历史并无法直接影响病人的炎性反应、抗生素的选择和病人的循环血压。所以此项研究得到这样的结论并不奇怪的。目前医护人员能做到有效改变患者（无论是产妇还是新生儿）预后的方式是尽早地发现诊断、尽早地使用有效的抗生素、控制感染源。在使用硬膜外镇痛后，最大努力地预防绒毛膜羊膜炎的发生。

知识点回顾

闵苏, 郑婵凡

在开展一项临床研究之前，除了确认研究目的，还有一件很重要的事就是明确我们的研究类型，因为研究类型与该研究的可行性息息相关。首先我们的研究是原始研究还是二次研究？所谓二次研究就是将现有的原始研究进行整理再分析，这其中包括我们熟悉的Meta分析、系统综述等。那么，原始研究根据是否融入人为干预分为实验性研究和观察性研究。实验性研究常见的是随机对照试验和非随机对照试验，由于加入了干预手段，因此在控制偏倚上需要更多的人力和经费，研究结果也更具说服力。而观察性研究因其投入相对较小，是我们更常见的研究类型，有队列研究，病例对照研究，横断面研究。今天我们主要来讲一讲队列研究。

队列研究(Cohort Study)属于观察性研究，是常用于分析性流行病学的研究方法。证据水平次于Meta分析、系统综述和随机对照研究。将研究对象按是否暴露于某研究因素(暴露因子)或暴露程度的不同，分成暴露组、非暴露组(对照组)或不同的亚组，随访合适的时间段，比较不同组之间结局的差异，判断暴露与结局(如疾病发病率或临床事件发生率)之间有无关联及关联大小。队列研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的，但根本目的是检验某因素能影响某疾病发生概率的假设，也就是从“因”到“果”的研究。队列研究的报告质量应遵从STROBE声明。

回顾性队列研究需要重点把控如下五点：

1. 研究源人群：需明确研究源人群范围，如某家医院的病历、某个科室的病历或一个人群的病历。

2. 筛选标准：明确某一个时间段的所有患者被纳入候选研究人群，并根据排除标准进行筛选合格的研究对象。

3. 研究分组：根据研究对象在研究起点（过去）的暴露状态确定暴露组（或者治疗组）及对照组。

4. 随访病历结局：随访患者的疾病进展预后，在整理研究结局的同时兼顾记录准确、失访情况和失访时间点。

5. 缺失数据处理：在设计课题阶段可采用限制方法，即设立纳入和排除标准，排除关键资料缺失的病例。数据的分析是回顾性的，数据的产生是前瞻性的。

本次剖析的这篇回顾性的队列研究纳入了研究的人群为一个大学附属医疗中心2003年至2015年之间接受足月阴道分娩尝试并被诊断为绒毛膜羊膜炎的产妇。研究的暴露因素为是否有接受硬膜外分娩镇痛，因此将研究人群根据是否有硬膜外分娩镇痛分为两组。其研究的主要指标是新生儿发热以及新生儿和产妇的不良结局。次要指标还包括从接受硬膜外分娩镇痛之后到出现发热的时间间隔与新生儿和产妇的并发症之间的相关性。该研究的结局指标均发生在暴露之后，因此，这是一项非常典型的回顾性队列研究。

这类临床病例资源虽然丰富，但往往存在基线资料不全、非随机分组、失访率高、两组不均衡可比，存在很多混杂因素等问题，利用回顾性队列研究方法可采用限制、配对、分层、多因素分析、倾向性评分等方式克服固有缺陷，还可以通过敏感性分析以避免因为分析方法学上的不同所致的各类偏倚所致的误导【文荟谭 |分娩镇痛在阴道分娩的应用及严重并发症】。尽管这类研究及其各种统计学方法都有希望展示“前因后果”，但在做出最后的结论时，必须措辞严谨，避免夸大，因为它们本质上还是一个观察性研究，只是通过“暴露”过某个因素，作为模拟而已。一般来说，这类研究不能揭示“因果关系”，更多的是为后续的前瞻性随机分组研究提供线索，是费时费钱的随机双盲临床研究的前哨。以往有很多“暴露”于椎管内分娩镇痛患者的回顾性队列研究，或者是产程长，或者剖宫产率高，或者产钳多，其结论都被后来的随机分组研究揭示了真相：产痛剧烈者产程长、产钳多、转剖宫产多，用硬膜外镇痛多，而且要求早。硬膜外分娩镇痛只是一个产痛的“替罪羊”，产痛是问题的实质【再回首：被甩锅的硬膜外无痛分娩】。

回顾性队列研究需要和回顾性病例-对照（case－controlled）研究及回顾性横断面（cross sectional）研究区别开来。以本文为例，如果这篇文章采用回顾性病例-对照研究的话，分组会根据是否患有绒毛膜羊膜炎，然后观察硬膜外分娩镇痛的发生率，其目的是希望挖掘造成绒毛膜羊膜炎可能相关的原因及其相关性的大小，从而为设计前瞻性干预性研究做准备。如果采用“2003年1月至2015年4月所有孕产妇的病历资料进行回顾分析”的回顾性横断面研究，就会是逐年（时间点）的绒毛膜羊膜炎和硬膜外分娩镇痛发生率对照，1）绒毛膜羊膜炎使用硬膜外分娩镇痛的，2）绒毛膜羊膜炎没有使用硬膜外分娩镇痛的，3）没有绒毛膜羊膜炎使用硬膜外分娩镇痛的，4）没有绒毛膜羊膜炎也没有使用硬膜外分娩镇痛的。这样与提及暴露和/或结果的观察性研究（队列和病例对照）区分开来[14]。

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