雌激素受体（ER）

雌激素受体（ER）

一、雌激素

雌激素是一组类固醇激素，具有多种生理功能，如细胞生长、繁殖、动物发育，包括人类。各种雌激素类似物具有不同的生物活性，主要取决于其化学结构的差异[1]。

在雌激素类似物中，包括雌酮（estrone）、雌二醇（estradiol；17β-estradiol；E2）、雌三醇（estriol）[1,8]。雌二醇的活性最强[8]。雌二醇被认为是一种有效的雌激素受体（ER）配体，参与大多数生理功能[1]。

卵巢是育龄妇女产生雌激素的主要来源；绝经后，大部分雌激素产生于外周组织，尤其是脂肪组织。血浆中雌激素水平最高发生在妊娠期，雌二醇和雌酮增加50倍，雌三醇增加1000倍。循环中的雌三醇是妊娠所特有的[8]。

各种不同的环境化学物质已被证明具有与人体自然产生的 E2 相似的雌激素活性，包括杀虫剂、植物雌激素、工业废物[1,4]。天然的和合成的物质都可以作为配体与 ER 结合[1]。

二、雌激素受体

雌激素受体（estrogen receptor，ER）包括两大类，这两类受体在机体内的分布具有组织/细胞特异性[2]。

1、核受体

经典的核受体包括 ERα、ERβ，位于细胞核内，介导雌激素的基因型效应，即通过调节特异性靶基因的转录而发挥“基因型”调节效应[2]。

• ERα 在经典的雌激素靶点的组织细胞中表达[3]，存在于女性生殖系统[4]；
• ERβ 是近几年新发现的雌激素受体亚型，存在于前列腺、结肠、心血管和中枢神经系统[4]。ERβ 被发现存在于先前不会被认为是雌激素靶点的组织细胞中，如血管细胞、前列腺癌细胞、卵巢血管细胞、星形胶质细胞、成骨细胞、破骨细胞、关节软骨细胞及其他细胞[文献3,5 引用文献]。
• 骨骼肌表达 ERα 和 ERβ [4].

2、膜性受体

膜性受体，包括经典核受体的膜性成分，以及属于G蛋白偶联受体家族（G protein-coupled receptor，GPER）的GPER1（GPR30）、Gaq-ER、ER-X 。其介导快速的非基因型效应，通过第二信使系统发挥间接的转录调控功能，其中一些似乎只在脑局部起作用[2]。

3、ER 表达丰富的组织

雌激素的活性在 ER 表达丰富的组织中更明显，如卵巢、乳腺、脑（下丘脑）、肾脏、骨（骨髓）等。通过与下丘脑中的受体结合，调节食欲基因/食欲刺激，控制食物摄入和血糖水平[4]。

4、ER 的拮抗作用

ERα 和 ERβ 的拮抗作用已被证实[4]。有研究表明，雌激素的净作用是各种类型 ER 的相对比率的结果[4]。

三、信号转导

ER 为配体诱导的转录因子。细胞质中的雌激素与 ER 相结合形成二聚体。随后，二聚体配体受体复合物转运到细胞核，并直接与雌激素反应元件（es­trogen response element，ERE）相互作用[1,4]。

活化的雌激素受体蛋白 1 和 2 与组织特异性共激活因子 CBP/P300（CREB结合蛋白）和 SRC1（类固醇受体共激活因子1）绑定到其启动子序列上（例如，通过 TATA 结合蛋白，TBP TATA 盒) ，激活靶基因的转录[文献3 引用文献]。

四、椎间盘退变

Song[6]的研究发现，ER 表达与性别、椎间盘退变程度相关（Fig.3,4）。ERα、ERβ在细胞核和细胞质中均有表达，且细胞核中表达更高。

•  与女性相比，ERα、ERβ 在男性髓核组织中的表达更高；
•  随着椎间盘退变程度升高，ERa、ERβ 在髓核组织中的表达降低。另外，张应昌[7]发现 ERβ 降低更为显著。

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参考文献

[1]Seo H, Seo H, Lee HY, Lee SH, Park Y. Comprehensive analysis of cellular estrogen signaling in representative estrogen receptor ligands. Chem Biol Interact. 2023 Jan 5;369:110303. doi: 10.1016/j.cbi.2022.110303. Epub 2022 Dec 10. PMID: 36513145.

[2]雌激素受体_百度百科 (baidu.com)

[3]金新蒙,王雷,刘杰.雌激素及其受体与椎间盘退变相关性的研究进展[J].中国矫形外科杂志,2015,23(19):1783-1785.

[4]Patel S, Homaei A, Raju AB, Meher BR. Estrogen: The necessary evil for human health, and ways to tame it. Biomed Pharmacother. 2018 Jun;102:403-411. doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.078. Epub 2018 Mar 22. PMID: 29573619.

[5]Yang S, Zhang F, Ma J, Ding W. Intervertebral disc ageing and degeneration: The antiapoptotic effect of oestrogen. Ageing Res Rev. 2020 Jan;57:100978. doi: 10.1016/j.arr.2019.100978. Epub 2019 Oct 24. PMID: 31669486.

[6]Song XX, Yu YJ, Li XF, Liu ZD, Yu BW, Guo Z. Estrogen receptor expression in lumbar intervertebral disc of the elderly: gender- and degeneration degree-related variations. Joint Bone Spine. 2014 May;81(3):250-3. doi: 10.1016/j.jbspin.2013.09.002. Epub 2014 May 15. PMID: 24838202.

[7]张银昌,王强,杨昕,董利军.雌激素受体在椎间盘组织中的表达及意义[J].中国脊柱脊髓杂志,2013,23(08):739-743.

[8]Farage MA, Neill S, MacLean AB. Physiological changes associated with the menstrual cycle: a review. Obstet Gynecol Surv. 2009 Jan;64(1):58-72. doi: 10.1097/OGX.0b013e3181932a37. PMID: 19099613.