非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020）

非结核分枝杆菌 （non-tuberculous Mycobacteria，NTM）系指除结核分枝杆菌复合群（包 括 结 核 、牛 、非 洲 、田 鼠 、山 羊 、pinnipedii、 suricattae 和 mungi分枝杆菌）和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称。迄今为止，共发现NTM 菌种 190 余种，14 个亚种，其中大部分为寄生菌，仅少部分对人体致病，属条件致病菌。NTM 广泛存在水、土壤、灰尘等自然环境中，人和某些动物均可感染。

NTM 病的危险因素包括宿主因素、药物因素和环境因素。宿主因素：研究结果显示有肺部基础疾病的人群易患 NTM 肺病，如肺结核、支气管扩张、慢阻肺、囊性纤维化、尘肺、原发性纤毛运动障碍、α1‐抗胰蛋白酶缺乏症、过敏性支气管肺曲霉病、胸廓畸形、胸部肿瘤及肺移植术后等。而胃食管反流、类风湿性关节炎、维生素 D缺乏症及营养不良等均是 NTM 病的危险因素。免疫受损人群也易患NTM病，如HIV感染、艾滋病、携带抗 γ‐干扰素、自身抗体的自身免疫性疾病、遗传性巨噬细胞和树突状细胞缺陷性疾病及肿瘤患者等。药物因素：有些药物，包括免疫抑制剂［如吸入 性 糖 皮 质 类 固 醇 、肿 瘤 坏 死 因 子 α 抑制剂、器官移植后使用的免疫抑制剂、肿瘤化疗药物等］、阿奇霉素、某些吸入性抗生素、质子泵抑制剂等可使患者易患NTM病。环境因素：在土壤（酸性松林、海岸沼泽土）、室内游泳池、热水浴缸、海岸沼泽排水系统、室内加湿器和淋浴器的气溶胶以及农村、花园、盆栽土壤扬起的灰尘中均可能含有 NTM。

传统的观点普遍认为，NTM 病一般不会从动物传染给人以及人传人，人或动物可从环境中感染NTM而患病。水和土壤是NTM病的重要传播途径，因NTM在环境中广泛存在，通常难以确定患者菌株的具体来源。由于 NTM 病患者可长期排菌，理论上也存在感染他人的可能。亚洲为 MAC、脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌和戈登分枝杆菌等为主。

NTM肺病组织学分为4型：纤维空洞或类结核型、支气管扩张型、结节型和其他类型（包括肺纤维化、肺气肿、肺不张等）。NTM 肺病的病理组织所见一般包括以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和干酪样坏死为主的渗出性反应，以类上皮细胞、朗格汉斯细胞性肉芽肿形成为主的增殖性反应以及浸润相关细胞消退伴有肉芽肿相关细胞萎缩和胶原纤维增生为主的硬化性反应等 3 种组织病理变化。

NTM 肺病是最常见的 NTM 病。NTM肺病是慢性病，可发生于任何年龄，女性患病率明显高于男性，老年居多，尤其是绝经期妇女较为常见。大多数患者肺部已患有基础疾病，如慢阻肺、支气管扩张症、囊性肺纤维化、肺尘埃沉着症、肺结核病、肺气肿以及肺泡蛋白沉着症等，部分患者原有脊柱侧弯、漏斗胸以及二尖瓣脱垂等，还有可发生在器官移植术后及机械通气的患者。NTM 肺病具有与结核病相似的临床表现，包括全身中毒症状和局部损害，但全身中毒症状等较肺结核病轻；还有些与其本身的基础疾病临床表现相重叠。NTM 肺病的临床表现差异较大，有些患者由体检发现，可以长期无明显症状，或仅有咳嗽、咳痰等症状；胸部影像学病灶可长期无变化或病灶时好时坏。有些患者病情进展较快，出现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸闷、气喘、盗汗、低热、乏力、消瘦及萎靡不振等，胸部影像学病灶可短期进展、播散，并形成空洞，临床状况较为严重；还可侵犯胸膜和心包，引起胸腔积液和心包积液。多数发病缓慢，常表现为慢性肺部疾病的恶化；亦可急性起病。

NTM 皮肤病开始表现为局部皮肤发红、肿痛和硬结，此阶段可以持续1~2年；接着形成皮下及软组织脓肿并破溃，脓肿为冷脓肿，脓液较为稀薄，干酪样坏死物较少，甚至侵犯局部骨与关节组织，造成骨质破坏；病变进展与愈合交替，此起彼伏，且长期迁延不愈。

播散性 NTM 病主要见于免疫受损患者，最常见于 HIV 感染的个体。HIV感染合并播散性 NTM 病患者的平均 CD4+T 细胞为 25 个/μl，血 CD4+T 细胞<10个/μl 的HIV感染者更易发生播散性NTM病，主要菌种为 MAC。播散性 NTM 病也见于肾或心脏移植、造血干细胞移植、白血病、类风湿性疾病、长期免疫抑制剂应用等免疫受损者，主要由脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌引起，其次为 MAC、堪萨斯分枝杆菌和嗜血分枝杆菌等。播散性NTM病很少累及免疫功能正常人群。播散性 NTM病可表现为播散性淋巴结炎、皮肤病变、骨病、肝病 、胃肠道感染 、心内膜 、心包炎及脑膜炎等其临床表现多种多样，与其他感染不易区别，常见症状为发热（持续性或间歇性），多有进行性体重减轻、夜间盗汗，胃肠道症状表现为轻度腹痛，甚至持续性腹痛、腹泻不易缓解及消化不良等 ，不少患者可有腹部压痛及肝脾肿大等体征。

来自肺内和肺外的标本，如痰液、诱导痰、支气管冲洗液、支气管肺泡灌洗液、肺活检组织、淋巴结活检组织、肝脏活检组织、肾脏活检组织、脾脏活检组织、血液、骨髓分泌物、体液和粪等标本均可进行 NTM 检测。不同临床标本所分离培养到的NTM 菌株临床意义有所不同，来自血液、淋巴结、骨髓、肝脏、肾脏和脾脏等来源的标本分离到 NTM往往意味着致病菌，而痰液、诱导痰、支气管冲洗液及支气管肺泡灌洗液等呼吸道标本分离的 NTM要排除标本污染或呼吸道定植的可能。值得注意的是，如果检测的目的是为了诊断，则要求留取多份标本，而且不同标本不能在同一天采集。临床标本应在采集 24 h 内进行检测（若不能及时处理，应置于4 ℃保存）。不应使用口咽拭子培养或血清学检测结果诊 断NTM病。若考虑是 NTM 病，在留取标本期间要避免服用抗菌药物，尤其是大环内酯类、喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶及利奈唑胺等药物，如果患者正在使用这些药物，建议必要时停药至少2周后再采集标本。目前培养仍然是检测 NTM 的最灵敏技术之一。固体培养和液体培养均可用于 NTM 的培养，推荐二者联合使用以提高培养的阳性率。液体培养的阳性率更高，尤其是对快速生长型分枝杆菌。菌种鉴定的目的是对 NTM 病进行精准诊断，包括对 NTM 临床相关性的判定，同时由于不同菌种对药物的敏感性不同，菌种鉴定对治疗方案的制定也具有重要价值。对于多份样本或是多个部位的样本分离到同一菌种、检测到大量的NTM 存在（如标本涂片检查阳性或培养获得大量的菌落）、从无菌部位或是血液中分离到 NTM 时，临床意义更大。

NTM 肺病的影像学表现多种多样，且缺乏特异性；影像学主要有 2 种类型：纤维空洞型和结节性支气管扩张型，但两者的表现可相互重叠。X线胸片表现以片状炎性阴影、单发或多发薄壁空洞、纤维硬结灶、轨道征、蜂窝状阴影等多见，球形病变、胸膜渗出、心包积液等相对少见。病变多累及双肺上叶尖段和前段、右肺中叶及左肺舌叶。

由于大多数 NTM 对常用的抗分枝杆菌药物耐药，考虑到其临床治疗效果多不确切以及治疗所需费用和药物不良反应，临床医生在决定是否治疗时应权衡利弊、综合判断。结合国内外指南及文献，推荐NTM病的治疗原则如下：

1. 确诊的 NTM 病需要进行抗分枝杆菌治疗，尤其是痰抗酸染色阳性和（或）影像学有空洞的NTM肺病。

2.由于 NTM 的耐药模式因菌种不同而有所差异，所以治疗前的分枝杆菌菌种鉴定和药敏试验结果十分重要。

3. 尽管药敏试验结果与临床疗效的相关性目前尚难以确定，但对于已经明确的相关性，如大环内酯类和阿米卡星耐药与MAC病和脓肿分枝杆菌病疗效相关性、利福平耐药与堪萨斯分枝杆菌病疗效相关性，在制定 NTM 病化疗方案时应根据这些药物的药敏试验结果选用药物。

4.不同NTM病的用药种类和疗程有所不同。

5.不建议对疑似NTM病进行试验性治疗。

6. 对 NTM 肺 病 患 者 应 谨 慎 采 用 外 科 手 术治疗。

7.需对所有纳入 NTM 病治疗的患者积极开展药物安全性监测和管理，及时发现、处理抗NTM药物的不良反应。

【1】克拉霉素

【2】阿奇霉素

【3】乙胺丁醇

【4】阿米卡星

【5】环丙沙星

【6】莫西沙星

【7】利福平

【8】利福布丁

【9】异烟肼

【10】头孢西丁

【11】利奈唑胺

【12】氯法齐明

【13】替加环素

【14】亚胺培南/西司他丁

【15】多西环素

【16】米诺环素

【17】复方磺胺甲恶唑

治疗转归：（1）细菌学阴转：连续 3 次痰 NTM 培养阴性，每次间隔至少 1 个月，阴转时间以首次阴转的时间计算。若无痰则一次支气管冲洗液或灌洗液 NTM培养阴性即为阴转。（2）细菌学治愈：在细菌学阴转后，再连续多次NTM培养为阴性，直至抗分枝杆菌治疗结束。（3）临床治愈：抗分枝杆菌治疗期间临床症状改善，且持续至治疗结束，但没有细菌学阴转或细菌学治愈的证据。（4）痊愈：完成了抗NTM治疗疗程，且同时满足细菌学治愈和临床治愈的标准。（5）治疗失败：抗分枝杆菌治疗≥12个月，细菌学阴转后又出现培养同一种NTM2 次及以上阳性或培养一直不能阴转者。（6）细菌学复发：抗 NTM 治疗结束后，至少 2 次培养出和（或）分子生物学检测出与此次相同的致病性 NTM菌株。必要时，可采用基因分型技术区分复发还是再感染。（7）死亡：抗 NTM 治疗期间任何原因引起的死亡。