王贵强教授：慢乙肝临床治愈研究进展

2022年5月14日，汇聚我国20余位肝病领域顶级临床专家及科学研究者的“第四届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在线上召开。大会上，来自北京大学第一医院的王贵强教授就“慢乙肝临床治愈研究进展”这一主题进行了精彩演讲，医脉通对主要内容进行了汇总，现为您呈现如下。

本文首发：医脉通肝脏科

本文作者：王贵强 教授 北京大学第一医院感染疾病科主任，兼任肝病中心主任，主任医师、博士生导师、中华医学会感染病学分会前任主任委员、中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会主任委员、中国医师协会感染病医师分会副会长。

一、不同慢乙肝人群的临床治愈现状

不同慢乙肝人群的临床治愈现状有所不同：

• 核苷（酸）类似物 (NA) 经治优势人群：临床治愈率在30%-80%；
• 非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者：临床治愈率在50%-90%；
• 特殊人群（儿童、产妇）：临床治愈在40%以上；
• 初治慢乙肝患者：临床治愈率在10%左右，新策略正在探索中；
• 免疫耐受期、“灰区”人群：治疗策略正在探索中。

二、进一步提升各类慢乙肝患者临床治愈率

1. NA经治优势患者

NA经治优势患者序贯/联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）可显著提升临床治愈率。由高志良教授牵头的珠峰项目纳入NA治疗＞1年、HBsAg≤1500 IU/mL、乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性且HBV DNA<100 IU/mL的慢乙肝患者，序贯/联合PEG IFNα治疗48周，或最长至96周。3.5年阶段性数据初步分析结果显示，纳入PP分析集共3988人，48周HBsAg清除率达33.2%，48周未获得HBsAg清除的人群中有66.6%达到HBsAg<100 IU/mL。

核苷经治优势患者加用PEG IFNα治疗48周HBsAg清除率可超50%。中南大学湘雅医院纳入接受NA治疗>24周、HBsAg<1500 IU/mL、HBeAg阴性且HBV DNA<100 IU/mL的慢乙肝患者183例。结果显示，48周时加用PEG IFNα组的患者HBsAg清除率达50.93%，HBsAg血清学转换率达48.15%，均显著高于NA单药组；48周时加用PEG IFNα组的HBsAg低水平患者比例（0.05≤HBsAg<10 IU/mL）也显著高于NA单药治疗组。

2. 非活动性HBsAg携带者

非活动性HBsAg携带者循证医学证据丰富且临床治愈率高。荟萃分析显示，非活动性HBsAg携带者接受PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率达47%，且基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高。另外，随着PEG IFNα治疗疗程的延长，HBsAg清除率更高。

3. 慢乙肝孕妇产后

慢乙肝孕妇产后经PEG IFNα-2b和替诺福韦二吡呋酯（TDF）联合治疗的HBsAg清除率超40%。2021年AASLD摘要中的一项研究纳入产后6-48周HBsAg≤3000 IU/mL的25-41岁NA经治产妇。所有患者均接受PEG IFNα-2b和TDF联合治疗48周，提前获得HBsAg清除的可停药。结果显示，12例完成治疗，HBeAg阳性9例。41.7%的患者获得HBsAg清除，33.3%获得HBsAg血清学转换，100%实现HBeAg血清学转换，58.3%实现HBV DNA转阴（<20 IU/mL）。获得HBsAg清除的中位治疗时间为37.4（22-61）周。获得HBsAg清除的患者在产后更早开始联合治疗，且HBsAg降幅（12周或24周）更大。

4. 初治慢乙肝患者

PEG IFNα联合NA提升初治慢乙肝患者的临床治愈率。一项中国真实世界研究纳入395例初治慢乙肝患者，结果显示72周时，PEG IFNα联合TDF组和PEG IFNα组累积HBsAg清除率均显著高于TDF组，分别为11.5%、5.7%和0%（P<0.001；P<0.01）。一项中国前瞻性、多中心研究纳入133例HBeAg阳性初治慢乙肝患者，结果显示TDF治疗48周后联合PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率为11.1%（3/27），其他组无。

5. 非优势慢乙肝患者

间歇治疗策略助力非优势慢乙肝患者临床治愈。间歇治疗是为了最终实现临床治愈的长期抗病毒治疗策略，是指在NA持续治疗基础上，PEG IFNα以“治疗-间歇-再治疗”的方式进行。目前已有非优势慢乙肝患者通过间歇治疗获得临床治愈的病例发表。因此，间歇治疗是一个值得探索的方向，需要进一步进行随机对照试验、前瞻性研究以评估间歇治疗的疗效。

三、探索临床治愈相关的免疫因素及生物学标志物

干扰素是具有免疫调节、免疫增强和抗病毒作用的药物，因此，临床对治疗应答良好人群的免疫学变化进行了研究：

• 有研究显示PEG IFNα治疗中NK细胞对Tregs的抑制程度与HBsAg下降幅度显著相关；
• 来自珠峰项目的研究显示PEG IFNα治疗慢乙肝患者的HBsAg清除与B细胞亚群重构相关；
• 最近有研究表明滤泡辅助性T细胞通过促进乙型肝炎表面抗体（HBsAb）产生来提高慢乙肝患者对PEG IFNα的应答。

对于预测PEG IFNα治疗的HBsAg清除的生物标志物，相关研究结果如下：

• 有研究显示PEG IFNα单药治疗96周和120周的HBsAg清除率：24周HBsAg水平的预测价值优于12周；另一项研究显示，基于PEG IFNα治疗24周时平均HBsAg下降与随后的HBsAg清除显著相关，且优于12周的相关性；
• 不论是慢乙肝患者还是免疫耐受期患者，在PEG IFNα治疗中丙氨酸氨基转移酶（ALT）急性升高与HBsAg快速下降和清除相关；
• 有研究显示基线整合HBV水平可预测PEG IFNα治疗的HBsAg清除；
• 此外，与HBsAg清除相关的其他生物标志物还包括乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）和乙型肝炎核心抗体（HBcAb）等。

四、深究临床治愈与患者远期结局的相关性

慢乙肝治疗追求临床治愈的目的一方面是避免乙肝歧视，另一方面更重要的是降低肝硬化、肝癌的发生，降低疾病进展风险。有研究显示（PEG）IFNα治疗慢乙肝患者停药后的延迟应答佳；多项研究均显示慢乙肝患者获得临床治愈后持久性佳，HBsAg清除复发率基本在20%以内，HBsAg清除维持率基本在80%以上。

初步数据提示，慢乙肝患者基于IFNα治疗的临床治愈持久性的预测因素包括HBsAb水平（高）、巩固治疗时间（治疗至少满48周，巩固≥12-24周）、停药时HBcrAg水平（<4 log10 U/mL）和HBcAb水平（>2.3386 log10 IU/mL）等，联合多个预测因素的预测效果更佳。其他指标的阈值有待进一步探索。

有研究发现临床治愈后复发的患者经PEG IFNα再治疗，HBsAg清除率达80%以上。此外，慢乙肝患者获得临床治愈后的肝癌发生风险极低，5年累积肝癌发生率仅约1.5%。临床治愈可显著改善慢乙肝患者远期不良结局，获得HBsAg清除可降低肝癌、失代偿期肝硬化、肝移植和/或死亡风险，获得HBsAg清除的肝切除术后患者，肝癌复发风险显著降低。

五、探索临床治愈到完全治愈的差距及判断标准

通过对获得临床治愈和初治慢乙肝患者的对比研究发现：获得临床治愈的患者肝内cccDNA和HBV整合显著减少。超高敏HBsAg检测可将隐匿性HBV感染者的HBsAg检出率提升5%-7%。高敏HBsAg检测是否可让临床治愈离完全治愈更近？这一点值得进一步探索。

六、小结

现阶段我们仍旧强调应积极治疗慢乙肝。乙肝全面治愈策略见下图。