指南如是说：《中国多发性骨髓瘤诊治指南》2022年修订诊断部分解读

本文首发：中华内科杂志 

作者杜鹃 侯健

摘要

《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》版再次和大家见面。今年的指南“诊断部分”有较大修订，包括首次纳入高危冒烟型骨髓瘤的诊断标准、删除“M蛋白鉴定”的界定，及增加罕见骨髓瘤类型的内容，体现了“诊断标准制定更精准、诊断定义细节更规范、罕见类型诊断更全面”的三大特点，本文对诊断部分的更新进行了详细解读。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种好发于老年人的恶性浆细胞肿瘤，1844年由Solly医生首次报道。目前随着全球人口老龄化趋势，MM发病率逐年增高。随着对骨髓瘤疾病的认识深入，新疗法的不断涌入，检测技术的快速发展，MM诊治指南更需更新迭代，因此《中国多发性骨髓瘤诊治指南》2022年修订版与大家如约而至。本版指南“诊断部分”有较大修订，本着力求推进科学化、规范化，全面提高我国MM诊治水平的宗旨，在诊断部分体现了“诊断标准制定更精准、诊断定义细节更规范、罕见类型诊断更全面”的三大特点，具体解读如下。

一、诊断标准制定更精准

本次诊断标准表2进行了精简，更加直观的展示了意义未明单克隆免疫球蛋白增多症（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）、冒烟型骨髓瘤（smoldering multiple myeloma，SMM）和活动性MM（active multiple myeloma，aMM）的标准，尤为重要的是首次纳入高危冒烟型骨髓瘤（SMM）的诊断标准和删除M蛋白鉴定的诊断条件。

1. 首次纳入高危冒烟型骨髓瘤（SMM）的诊断标准：高危冒烟型骨髓瘤的诊断标准国际上有不同的定义，从2007年的PETHEMA到2018年Mayo Clinic，2020年国际骨髓瘤工作组（IMWG）所提出的标准，包括M蛋白量、骨髓浆细胞比例、受累轻链数值，PETCT结果，或者细胞遗传学（FISH）高危因素等特征，并且基于不同因素高危SMM的积分各有不同。更为重要的，从既往两个大样本国际临床前瞻性长期研究证实，高危SMM使用来那度胺联合地塞米松（Rd）或来那度胺单药干预的患者较观察组，可明显延缓疾病进展，延长生存时间。

因此，高危SMM是临床中需要高度关注的类型。因我国尚无SMM大样本研究，因此在参考国外高危SMM的诊断标准时，既考虑到大样本的确凿循证医学证据，又可以临床实操性强、普及性强等因素，因此本指南对于高危SMM的诊断标准是参考Mayo Clinic（2018），即符合以下3条中的2条及以上：血清单克隆M蛋白≥20 g/L；骨髓单克隆浆细胞比例≥20%；受累/非受累血清游离轻链比≥20者。此标准2020年IMWG对1 996例患者，验证了具有2条以上标准的患者2年疾病进展率达到44%。基于我国现状，对于高危SMM患者是否需要干预、如何干预，可根据患者意愿或者适合的临床试验等综合定夺。

2. 诊断标准中，删除“M蛋白鉴定”此条界定：M蛋白鉴定是判断浆细胞克隆性的关键方法，在过去数十年一直是诊断MM中的必备条件，但随着对MM疾病认识的深入，发现由于克隆性浆细胞合成及分泌免疫球蛋白能力的差异，有1%~2%的骨髓瘤患者血M蛋白为阴性，而骨髓浆细胞≥10%，现被定义为“不分泌型MM”。而且，尽管M蛋白鉴定是判断浆细胞克隆性的主要办法，在诊断标准中的“骨髓克隆浆细胞”同样体现浆细胞的克隆属性，也为更加精简诊断标准，2016年IMWG诊断标准中删除了“M蛋白鉴定”的诊断条件。本次修订与国际标准接轨，删除“M蛋白鉴定”此条界定。但鉴于“M蛋白鉴定”是判断浆细胞克隆性的重要方法，也是评估疗效的重要手段，在“基本检查项目”中需常规检测。

二、诊断定义细节更规范

本次指南修订版本，对于诊断比较容易出现概念混淆的情况做了细化和说明。浆细胞单克隆性的评估，可通过流式细胞术、免疫组化，及免疫荧光的方法鉴定其轻链κ/λ限制性表达。判断浆细胞比例应采用骨髓细胞涂片和活检方法而非流式细胞术计数。由于骨髓瘤浆细胞具有灶性分布的特点，若骨髓涂片的浆细胞比例低于10%，不仅需要多部位穿刺，而且骨髓活检病理切片通常发现更高比例的浆细胞，因此对于浆细胞比例的参考是本着“就高不就低”的原则。

诊断标准中，组织活检证明为单克隆浆细胞瘤是特指“骨相关或者髓外组织病灶”的病理结果，非骨髓活检的病理结果，此条也在诊断标准注释中强调。

三、罕见类型诊断更全面

罕见类型因发病率低、尚无全面、统一的诊断标准，以上指南均未提及。随着全国诊疗水平的提高，以及发病比率的增高，罕见类型也需要被了解、被看到。对于罕见类型通常由于“没见到也没想到、见到却未想到”等情况极易误诊、漏诊。如何“想到也已见到，见到即能想到”是全面提高骨髓瘤诊疗水平的关键环节。

本指南首次纳入了7个罕见类型，包括巨灶型骨髓瘤（macrofocal multiple myeloma）、IgD型、IgM型、IgE型、双克隆型、不分泌型、寡分泌型MM。

巨灶型骨髓瘤来自英译，尚无统一标准，有限的数个回溯性研究采用的标准各异，通常对于多部位穿刺骨髓中克隆性浆细胞<10%的患者，同时存在单处或多处骨破坏病灶，若单发病灶需要伴周围软组织或淋巴结累及才能诊断此类型。也有研究报道认为，巨灶型骨髓瘤血尿肿瘤负荷不高，通常为不可测量。

IgD型骨髓瘤患者的发病率，既往报道我国略高于国外报道。我国曾牵头亚洲骨髓瘤工作组的研究，对356例IgD型MM患者的临床特征研究，发现IgD型MM具有发病年龄轻、起病重，合并髓外浸润、肾功能不全、淀粉样变性、95%为IgD lamda，30%患者出现t（11；14）细胞遗传学异常等特征。通常IgD型MM患者预后较差，因此对于常规免疫固定电泳鉴定为轻链型时患者，需进行IgD型鉴定。

IgM型骨髓瘤由于IgM免疫球蛋白是分子量最大的免疫球蛋白，在恶性增殖后通常导致临床伴高黏滞血症、获得性血管性血友病，40%左右的患者染色体细胞遗传学表现为 t（11；14），且无 MYD88 L265P 基因突变。

IgE型骨髓瘤是在1967年Johansson等首先报道，至今全球不超过50例。既往报道临床表现与非IgE骨髓瘤类似，但通常由于血IgE浓度升高，进行M蛋白鉴定或骨髓病理免疫组化证实单克隆瘤组织细胞表达IgE而诊断，常伴t（11；14），临床预后尚不十分清楚。

双克隆型骨髓瘤MM表现出两种不同的单克隆蛋白，包括不同的重链、不同轻链等表现。

不分泌型骨髓瘤，既往指南中对于不分泌型MM的诊断标准定义为≥30%，本次更新与国际接轨，不分泌型MM为骨髓浆细胞≥10%，血清和尿液免疫固定电泳M蛋白呈阴性，这也被称为“严格意义的不分泌”。若克隆性骨髓浆细胞比例≥10%。而血尿中M蛋白鉴定阳性，但M蛋白量小于可测量范围（M蛋白量<10 g/L、尿轻链<200 mg/24h、受累FLC<100 mg/L），被称为寡分泌型。由于这些类型比例小，认识尚不全面，还需要大样本的长期研究。

以上这些诊断部分的修订是以现实的、全面的、持续的、上升的提高诊疗态势为出发点和落脚点，希望能做到规范、细化、深入。更为重要的是如何将理论应用到实践，以力争做到精准诊断，进而精准治疗，是致力于本领域工作者的持之以恒、不懈奋斗的目标。