最新指南！何时该用PCSK9抑制剂和依折麦布？我国团队牵头发布国际指南
近日，四川大学华西医院郝秋奎副教授、李舍予副教授联合国内外学者起草的非他汀类降脂药物PCSK9抑制剂及依折麦布的国际临床应用指南在《英国医学杂志》（The BMJ）以封面文章的形式发表，引发关注。
该指南主要针对已接受了最大可耐受剂量他汀类药物，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平仍>1.8 mmol/L（70 mg/dl）的成人。
基于5年心血管病风险提出非他汀类降脂药物的应用建议。
指南将人群划分为两类：
已应用最大可耐受剂量的他汀的患者；
他汀不耐受的患者。
接受最大可耐受剂量他汀类药物治疗LDL-C水平仍无法达标，以及对他汀类药物不耐受的成人患者，在临床中往往面临以下难题：
是否应加用另一种降脂药物，如PCSK9抑制剂或依折麦布，以降低主要心血管事件的发生风险？
如果是，应首选哪种药物？
如果选择了其中的一种，是否有必要再加用另外一种降脂药？
当前绝大多数指南均未系统评估，在一级或二级预防中加用PCSK9抑制剂、依折麦布将会为不同风险患者带来怎样的心血管获益。
指南基于患者5年内主要不良心血管事件（MACE）发生风险（低、中、高或极高）、他汀类药物治疗特征（最大可耐受剂量或他汀不耐受），将患者分为几类不同情况并给出相应治疗建议。
01
针对已用最大可耐受剂量他汀的患者的推荐。
5年心血管风险（未使用他汀时）<5%（低风险），不建议加用第二种降胆固醇药物；
5年风险5%~15%（中风险），可不加用第二种降胆固醇药物，但如需加用，优先考虑加用依折麦布；
5年风险在15%以上，可加用第二种降胆固醇药物，并优先选择依折麦布；
5年心血管风险在15%~20%（高风险），可不加用PCSK9抑制剂；
5年心血管风险高于20%（极高风险），可加用PCSK9抑制剂。
02
针对他汀不耐受患者的推荐。
针对这类患者，考虑到其实际心血管风险更高，更倾向于使用非他汀类降胆固醇药物。
5年心血管风险低于5%，建议不使用非他汀类降胆固醇药物；
5年风险5%~15%，可不使用非他汀类降胆固醇药物，但如需用，优选依折麦布；
5年风险在15%以上时，推荐使用非他汀类降胆固醇药物，优选依折麦布，同时可加用PCSK9抑制剂。
指南指出，临床专家可根据以上建议，在综合考量的基础上作出治疗决策。
参考资料：
1. Hao Q, et al. PCSK9 inhibitors and ezetimibe for the reduction of cardiovascular events: a clinical practice guideline with risk-stratified recommendations. BMJ. 2022, 377:e069066.
2. 中国循环杂志. 2022-05-06. 何时该用PCSK9抑制剂和依折麦布？BMJ华西医院牵头发布国际指南.
3. 医学新视点. 2022-05-07. 降血脂“新武器”怎么用？华西牵头国际指南重磅发布
附:
PCSK9抑制剂和依折麦布联合他汀类治疗高心血管风险患者可有效改善预后
美国休斯敦卫理公会医院德贝基心脏和血管中心Safi U Khan团队研究了PCSK9抑制剂和依折麦布联合或不联合他汀治疗降低心血管风险的效果。2022年5月4日出版的《英国医学杂志》发表了这项成果。
为了比较依折麦布和前蛋白转化酶枯草杆菌素/可欣9型（PCSK9）抑制剂对服用最大耐受他汀类药物或他汀类药物不耐受的成人心血管结局的影响，研究组在Medline、EMBASE和Cochrane图书馆等大型数据库中检索截至2020年12月31日的相关文献，筛选出关于依折麦布和PCSK9抑制剂、≥500例患者、随访结果≥6个月的随机对照试验，进行网络荟萃分析。
研究组进行了频度固定效应网络荟萃分析和评分（推荐分级、评估、发展和定值），以评估证据的确定性。结局包括每1000名接受五年治疗的患者非致命性心肌梗死（MI）、非致命性中风、全因死亡和心血管死亡的相对风险（RR）和绝对风险。
研究组假设不同基线治疗和心血管风险阈值的RR恒定（通过网络荟萃分析估计），并估计绝对风险差异；预测风险计算器估计了一级和二级预防中的心血管风险。将患者按低到极高的心血管风险进行分层。一个指导小组和系统评价作者确定最小重要差异（MID），即心肌梗死为12/1000例，中风为10/1000例。
研究组在83项研究中确定了14项评估依折麦布和PCSK9抑制剂的试验，共83660名成年人使用他汀类药物。在他汀类药物中添加依折麦布可降低心肌梗死（RR为0.87）和中风（0.82）的发生率，但不能降低全因死亡率（0.99）或心血管死亡率（0.97）。类似地，在他汀类药物中添加PCSK9抑制剂可降低心肌梗死（0.81）和中风（0.74）发生率，但不能降低全因死亡率（0.95）或心血管死亡率（0.95）。
在心血管风险极高的成年人中，添加PCSK9抑制剂可能会减少心肌梗死（16/1000）和中风（21/1000）（中高度确定性）的发生率；而添加依折麦布可能会减少中风（14/1000）发生率，但心肌梗死（11/1000）的减少（中度确定）并未达到MID。在PCSK9抑制剂和他汀类药物中添加依折麦布可能会减少中风（11/1000）发生率，但心肌梗死（9/1000）的减少（低确定性）并未达到MID。
在他汀类药物和依折麦布中添加PCSK9抑制剂可以减少心肌梗死（14/1000）和中风（17/1000）的发生率（低确定性）。在心血管风险较高的成年人中，添加PCSK9抑制剂可能会降低心肌梗死（12/1000）和中风（16/1000）的发生率（中度确定）；添加依折麦布可能会减少中风（11/1000）率，但心肌梗死（8/1000）的减少并未达到MID（中度确定）。
在PCSK9抑制剂和他汀类药物中添加依折麦布不会降低超过MID的预后，而在依折麦布和他汀类药物中添加PCSK9抑制剂可能会降低中风率（13/1000）。这些结果在他汀类药物不耐受患者中是一致的。在中、低心血管风险组中，在他汀类药物中添加PCSK9抑制剂或依折麦布对心肌梗死和中风几乎没有益处。
研究结果表明，在接受最大耐受他汀类药物治疗或他汀类药物不耐受的心血管风险极高或较高的成年人中，添加依折麦布或PCSK9抑制剂可能会减少非致命性心肌梗死和中风的发生率，但在心血管风险中等或较低的人中则不会。
附：英文原文
Title: PCSK9 inhibitors and ezetimibe with or without statin therapy for cardiovascular risk reduction: a systematic review and network meta-analysis
Author: Safi U Khan, Siva H Yedlapati, Ahmad N Lone, Qiukui Hao, Gordon Guyatt, Nicolas Delvaux, Geertruida E (Trudy) Bekkering, Per Olav Vandvik, Irbaz Bin Riaz, Sheyu Li, Bert Aertgeerts, Nicolas Rodondi
Issue&Volume: 2022/05/04
Abstract:
Objective To compare the impact of ezetimibe and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors on cardiovascular outcomes in adults taking maximally tolerated statin therapy or who are statin intolerant.
Design Network meta-analysis.
Data sources Medline, EMBASE, and Cochrane Library up to 31 December 2020.
Eligibility criteria for selecting studies Randomised controlled trials of ezetimibe and PCSK9 inhibitors with ≥500 patients and follow-up of ≥6 months.
Main outcome measures We performed frequentist fixed-effects network meta-analysis and GRADE (grading of recommendations, assessment, development, and evaluation) to assess certainty of evidence. Results included relative risks (RR) and absolute risks per 1000 patients treated for five years for non-fatal myocardial infarction (MI), non-fatal stroke, all-cause mortality, and cardiovascular mortality. We estimated absolute risk differences assuming constant RR (estimated from network meta-analysis) across different baseline therapies and cardiovascular risk thresholds; the PREDICT risk calculator estimated cardiovascular risk in primary and secondary prevention. Patients were categorised at low to very high cardiovascular risk. A guideline panel and systematic review authors established the minimal important differences (MID) of 12 per 1000 for MI and 10 per 1000 for stroke.
Results We identified 14 trials assessing ezetimibe and PCSK9 inhibitors among 83660 adults using statins. Adding ezetimibe to statins reduced MI (RR 0.87 (95% confidence interval 0.80 to 0.94)) and stroke (RR 0.82 (0.71 to 0.96)) but not all-cause mortality (RR 0.99 (0.92 to 1.06)) or cardiovascular mortality (RR 0.97 (0.87 to 1.09)). Similarly, adding PCSK9 inhibitor to statins reduced MI (0.81 (0.76 to 0.87)) and stroke (0.74 (0.64 to 0.85)) but not all-cause (0.95 (0.87 to 1.03)) or cardiovascular mortality (0.95 (0.87 to 1.03)). Among adults with very high cardiovascular risk, adding PCSK9 inhibitor was likely to reduce MI (16 per 1000) and stroke (21 per 1000) (moderate to high certainty); whereas adding ezetimibe was likely to reduce stroke (14 per 1000), but the reduction of MI (11 per 1000) (moderate certainty) did not reach MID. Adding ezetimibe to PCSK9 inhibitor and statin may reduce stroke (11 per 1000), but the reduction of MI (9 per 1000) (low certainty) did not reach MID. Adding PCSK9 inhibitors to statins and ezetimibe may reduce MI (14 per 1000) and stroke (17 per 1000) (low certainty). Among adults with high cardiovascular risk, adding PCSK9 inhibitor probably reduced MI (12 per 1000) and stroke (16 per 1000) (moderate certainty); adding ezetimibe probably reduced stroke (11 per 1000), but the reduction in MI did not achieve MID (8 per 1000) (moderate certainty). Adding ezetimibe to PCSK9 inhibitor and statins did not reduce outcomes beyond MID, while adding PCSK9 inhibitor to ezetimibe and statins may reduce stroke (13 per 1000). These effects were consistent in statin-intolerant patients. Among moderate and low cardiovascular risk groups, adding PCSK9 inhibitor or ezetimibe to statins yielded little or no benefit for MI and stroke.
Conclusions Ezetimibe or PCSK9 inhibitors may reduce non-fatal MI and stroke in adults at very high or high cardiovascular risk who are receiving maximally tolerated statin therapy or are statin-intolerant, but not in those with moderate and low cardiovascular risk.
DOI: 10.1136/bmj-2021-069116
心脑血管专业实操密钥最后编辑于 2022-05-11 · 浏览 3850
