遇到特殊人群肺栓塞，抗凝药物选用有诀窍！

肺栓塞（PE）是静脉血栓栓塞症（VTE）的一种，具有高误诊率和高病死率。对于肺栓塞，无论是否给予溶栓治疗，在没有禁忌证的情况下均应常规给予抗凝。在特殊人群如肝肾功能不全、孕妇、哺乳期妇女、儿童、癌症等患者中，因为特殊的自身条件，药物的药效学、药代动力学等可能发生改变，抗凝药物的选择更应慎重考虑。如何选择呢？我们一起来学习一下。

1、肾功能不全合并肺栓塞

肾功能不全患者的患者在抗凝治疗的过程中，出血风险也较高，抗凝药物择要充分考虑的药物的安全性和有效性。

普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）需要皮下注射或静脉注射，一般用于肺栓塞的初始抗凝。

普通肝素主要经网状内皮细胞系统清除和降解。普通肝素半衰期短，甚至在严重肾功能不全患者中，停药后其抗凝效果也能在1～4h内快速消除。同时，普通肝素可以使用鱼精蛋白快速拮抗。基于以上优点，肾功能不全可使用普通肝素^[1]。

低分子肝素（LMWH）主要通过肾脏排泄，随着肾功能下降，LMWH排泄减弱，可能在体内蓄积。LMWH需根据肾功能水平调整剂量和用药间隔，严重肾功能不全患者禁止使用。

华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，不依赖肾脏，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。因此，华法林适用于几乎所有的肾功能不全患者，尤其是终末期肾病者长期服用抗凝药物的首选。应用华法林抗凝过程中，应注意密切监测INR（国际标准化比值）。

新型口服抗凝药（NOAC）利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群等需根据肾脏清除不同而进行剂量调整（图1）。由于缺乏强力证据，不推荐严重肾功能不全患者使用，但是在轻中度肾功能不全患者中应用的循证证据充分，是这些患者优选的抗凝药物^[2]。

图1 肾功能不全患者NOAC的剂量调整

表1 根据肾功能水平和抗凝阶段选择抗凝药物[1]

*特别注意：透析患者中利伐沙班的有效性和安全性，还缺少大样本随机对照临床试验研究证据。高剂量利伐沙班（15mg及20mg）会导致透析患者出血风险增加，利伐沙班10mg，1次/天，可能是透析患者较为合适的剂量。

2、肝功能不全合并肺栓塞

肝功能不全患者的抗凝治疗可根据Child-Pugh评分来进行调整药物剂量和种类调整，具体剂量调整情况如下表：NOACs在轻度肝损伤时（Child-Pugh A级）无需调整剂量，重度肝损伤时（Child-Pugh C级）全部禁用，中度肝损伤时（Child-Pugh B级），禁用利伐沙班，其他药物谨慎使用。口服抗凝药应依照说明书使用,并注意监测肝功能和凝血指标。

表2 肝功能不全患者口服抗凝药物的选择[2]

3、妊娠期肺栓塞

由于静脉血流停滞、内皮细胞损伤、高凝状态等妊娠特点，妊娠期和产褥期为静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的危险因素^[3]。在妊娠期，抗凝药物的选择不仅仅需要考虑治疗效果，还要考虑药物对胎儿的安全性，以及在围分娩期适时停止抗凝剂的使用，以防止不必要的出血。

LMWH和UFH均不能通过胎盘，都为妊娠期B类药物。

华法林为妊娠期D类药物，禁止使用。华法林可以穿过胎盘，对胎儿产生不良影响。如果在6～12周应用，会导致华法林相关的畸形，包括鼻骨发育不良等。孕晚期还会引起其他一些并发症，例如引起胎儿出血导致中枢神经系统的异常等。

NOAC为妊娠期C类药物，能够通过胎盘，不建议使用。目前尚缺乏足够的数据来评估其对孕妇、胎儿的安全性，其与先天畸形的关系很大程度上仍属未知。

图2 妊娠期急性肺栓塞的用药[4]

4、哺乳期肺栓塞

哺乳期应根据药物性质选择安全的抗凝药物。根据目前的研究结果，低分子肝素、普通肝素和华法林在哺乳期使用对新生儿是安全的。低分子肝素和普通肝素药物分子量高，一般不易进入母乳，即使进入母乳的肝素，原则上不经胃肠道吸收。华法林药蛋白结合率高达99%，不经过乳汁代谢，乳汁分泌量极少，婴儿摄入量也很小。NOACs通过乳汁分泌，可在乳汁中检测到相应的含量，目前尚无对哺乳期婴儿影响的临床数据，因此禁用于哺乳期妇女。若必须使用应停止哺乳^[4]。 

图3 产后急性肺栓塞的用药[4]

5、儿童肺栓塞

虽然儿童从生理角度来看处于相对低凝状态，其肺栓塞发生率远低于成人，但近些年来呈现明显上升趋势。

由于儿童抗凝治疗相关的循证医学证据较少，目前国内无指南可借鉴，国外指南中很多的推荐意见主要来自成人的循证医学证据以及临床实践经验。从现有的治疗指南来看^[5]，推荐药物包括：普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、华法林。

目前新型口服抗凝药儿童抗凝研发已取得很大成就，临床试验有些已经完成，有些正在进行。欧洲药品管理局（EMA）、日本厚生劳动省已批准利伐沙班用于儿童静脉栓塞性疾病的治疗和预防。

6、癌症患者合并肺栓塞

恶性肿瘤是引发肺栓塞最重要的危险因素，合并癌症的患者肺栓塞复发风险显著增高，大出血及早期抗凝药停药率高。

2018年中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》^[6]建议：

活动期恶性肿瘤合并肺栓塞，建议给予LMWH抗凝治疗至少3-6个月。在抗凝治疗3个月后，若出血风险不高，推荐延长抗凝时间，甚至终生抗凝。

美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤相关VTE指南（2020）^[7]推荐:

非胃部或胃食管肿瘤患者首选：利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班

胃部或胃食管肿瘤患者首选：LMWH

如以上治疗不适用或无法获得药物，可选用达比加群、华法林、磺达肝素钠等。

参考文献：

[1]中国微循环学会周围血管疾病专业委员会.静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识.《血管与腔内血管外科杂志》.2021年1月

[2] Jan Steffel, Peter Verhamme, Tatjana S. Potpara, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal (2018) 00, 1-64.

[3]尹璐瑶，蔡贞玉，王芸. Q&A:ACOG 196-妊娠期血栓栓塞症(上). [J] NPLD-GHI. 2018 October 25; 5(10):25.

[4]Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141:e691S.

[5] ]Monagle P, Chan AKC, Goldenberg NA, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children:antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest, 2012, 141(Suppl): S737-S801.

[6]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组, 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会, 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组. 肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(14):28.

[7]NCCN guidelines:Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease, Version 1.2020

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：师春焕