注射液质量标准建立
布立西坦注射液及原料药均无药典收载，如何建立注射液质量标准？
1、检索仿制药参比制剂目录（drugfuture、药智均可检索），原研商品名为Briviact。
2、用商品名Briviact在Drugs@FDA下载原研的CHEMISTRY REVIEW和说明书（操作过程略）
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/
3、用商品名Briviact在EMA下载文件briviact-epar-public-assessment-report_en。
4、解读FDA 说明书
用法用量推荐的起始剂量是 50 毫克，每天两次（100毫克/天）。根据个体患者的耐受性和治疗反应，剂量可下调至 25 mg 两次每天（每天 50 毫克）或每天两次最多 100 毫克（每天 200 毫克）。解读为一次100mg，该值用于计算内霉素
BRIVIACT 注射液是一种透明、无色液体，以无菌、不含防腐剂的溶液形式提供。BRIVIACT 注射液含有 10mg 布立西坦每毫升用于静脉给药。一瓶含有 50 毫克布立西坦原料药。它包含以下非活性成分：醋酸钠（三水合物）、冰醋酸（用于将 pH 值调节至 5.5）、氯化钠和注射用水。pH为5.5，按±1为正常波动初步设定限度，应经溶液稳定性和溶解度考察再进一步确定
5、解读FDA CHEMISTRY REVIEW
成品质量标准内容：性状，鉴别（反向和手性的HPLC，注意异构体的研究）,含量，有关物质（1个已知杂质，未知单杂，未知总杂，降解杂质总和），pH，渗透压摩尔比，无菌，细菌内毒素，不溶性微粒，装量，密封测试。
5.1见下图，根据用法用量，本品单次使用最大剂量为100mg，国内按人均体重按60kg计算，M=100/（60×1）,参考（中国药典通则1143）本品为注射剂，K=5 EU/（kg·h），细菌内毒素限值=K/M=5/[100/（60×1）]，建立细菌内毒素为3EU/mg。
5.2见下图，产品生产过程不会产生除原料药所鉴定的杂质外的任何杂质，唯有一个降解杂质，未知杂质的限度为0.20%
6、解读EMEA Assessment report
有两个手性中心，为立体异构。
原料药的起始物料引入一个基因杂质（可以跟原料药供应商沟通是什么杂质）
本品为终端灭菌。
配伍实验内容：在不同浓度不同灌注稀释剂（0.9% 盐水溶液、5% 葡萄糖溶液、乳酸林格氏溶液）和 PVC 或聚烯烃灌注袋中的稳定性，72 小时稳定。（注射液贮存一般避免冻结，EMA报告虽然考察了-20度，但是冻结后安瓿通常破裂或爆裂证明RLD爆裂即可，参考药典进行低温循环实验）
质量标准:外观（颜色和乳光），鉴定，含量，有关物质，pH，渗透压，无菌、细菌内毒素、可见异物、装量和微生物。不包括对映异构杂质的测试，因为研究表明在配制或储存过程中没有发生差向异构化。
稳定性考察条件：长期 (25 °C) 36 个月、中间条件 (30 °C) 36 个月、加速条件 (40 °C) 6 个月。【产品对热稳定，为减少工作量考察两个稳定性条件即可，即30 度（36 个月）、40度（ 其中参考药典，加速考察时间点：0、3、6个月）】
稳定性检测内容：外观、含量、降解产物（包括立体异构体，异构体不得过0.5%）、无菌、细菌内毒素、不溶性微粒、pH、容器密封完整性和可提取体积。
同步考察密封性研究（研究内容见注射剂-密封性研究）和包材相容性（研究内容见 注射剂-包材相容性（安瓿））
强制降解研究表明，对热应力稳定，在强酸、强碱或强氧化剂存在下不稳定
基因毒性：没有相关报道。
EMA报告提供了相关杂质代号的结构，在强制降解试验中对降解杂质进行分子量解析可能有参考价值。
7、分析方法检索
本品无各国药典收载，检索类似结构，在药物在线用“西坦”搜索，经过结构对比，与左乙拉西坦类似，可免费下载旧版药典标准
https://www.drugfuture.com/standard/
用开心图书馆（收费但不贵，还可以使用xx搜索），搜索左乙拉西坦各国现行版药典
下载左乙拉西坦各国药典标准，相应的色谱柱检索操作见检索EP和USP收载的色谱柱
8、质量标准草案
结合FDA和EMA的审评报告，参考ICH Q6A，建立布立西坦注射液质量标准草案。有关物质分析方法参考左乙拉西唑注射液分析方法进行优化，含量测定方法在有关物质方法的基础上优化以缩短运行时间，其它检查指标采用药典通则方法。
性状：为无色澄明的灭菌水溶液
鉴别（反向和手性）：与对照品溶液主峰的保留时间一致
pH：4.5-6.5。根据ICH Q6A（必要时，应建立pH值得认可限度并提供限度确定依据）订入质量标准，与RLD审评报告COA（下称RLD COA）控制项一致，。
有关物质：
已知杂质不得过1.0%。这是草案，1.0%是基于限度放宽难收紧易，随着研究的深入再修订，一般根据稳定性数据外推，如何外推见用JMP预测的数据制订限度，最近发现稳定性有一个10原则：各温度下的杂质以月份为横坐标，杂质含量为纵坐标做线性得到斜率，然后每降低10度斜率减半，经阿伦尼斯公式可以印证。举例，40度6个月杂质A是0.4%，按一个10原则，30度6个月杂质A为0.2%。（感谢宋姓前同事）
未知单杂不得过0.2%，根据ICH Q3B制订
未知总杂不得过0.2%，根据ICH Q3B制订（产品对热稳定性，不会产生未知杂质）
降解杂质总和不得过1.0%
渗透压摩尔比：285-310mOsmol/kg或与RLD一致（测定值±10%）。本品为注射液，根据ICH Q6A（当在标签上注明制剂的张力时，应对其渗透压进行适当的控制）订入质量标准，与RLD COA控制项一致。
不溶性微粒：每支中含10µm及10µm以上的微粒数不得过6000粒，含25µm及25µm以上的微粒数不得过600粒。本品为注射液，参考药典通则0903，订入质量标准，与RLD COA控制项一致。
装量：每支的装量均不得少于其标示装量（参考药典通则0102）。RLD装量解剖案例见不是所有过量灌装都是弥补抽取损失
细菌内毒素：3.0EU/mg。本品为注射液，根据ICH Q6A（应在质量标准中规定细菌内毒素检测方法和认可限度）订入质量标准，根据RLD说明书的用法用量，参考药典通则的计算公式制订限度。与RLD COA控制项一致。
无菌：应符合规定。
含量测定：95%-105%（注射液的标示量通常为±5%）
9、小结
普通注射液质量标准可以根据ICH Q6A建立控制指标（RLD COA只是而外的参考），内容包括性状、鉴别、PH、有关物质、异构体、装量、渗透压摩尔比、不溶性微粒、可见异物、无菌，含量。冻干产品则在注射液的基础上增加复溶时间。
整理/注册圈
来源/小花晒太阳
