连发两篇《柳叶刀》子刊，助力乳腺癌疗效评估

【54】连发两篇《柳叶刀》子刊，助力乳腺癌疗效评估

 —— 上海交通大学医学院附属仁济医院陆劲松教授团队研究成果展示

作者：中国医学论坛报，肿瘤周刊2021年10月14日B2版.pdf

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院（以下简称“仁济医院”）乳腺外科陆劲松教授团队在《柳叶刀》（The Lancet）子刊《E生物医学》（EBioMedicine）和《E临床医学》（EClinicalMedicine）杂志上先后在线发表了两篇重要学术论文，分别探讨了乳腺癌新辅助治疗中化疗疗效的不同预测因素，为乳腺癌新辅助化疗的疗效评价带来了新的临床证据和思考。本报记者特将文章内容整理如下，以飨读者。

铁死亡关键基因预测乳腺癌新辅助化疗疗效

于2021年9月1日在《柳叶刀》子刊《E生物医学》杂志在线发表的文章中，仁济医院乳腺外科沙瑞博士和许雅芊博士为论文共同第一作者，殷文瑾副主任医师、王耀辉主治医师和陆劲松教授为共同通讯作者。

文章首次揭示了调控铁死亡（Ferroptosis）的重要基因ACSL4和GPX4可作为接受新辅助化疗乳腺癌患者的新型疗效预测和预后生物标志物。二者之间的失衡状态可能提示新辅助化疗诱导乳腺癌细胞铁死亡程度，独立预测患者能否达到病理完全缓解率（pCR）以及无瘤生存，而这一过程可能在无家族史的患者中表现更为明显。

铁死亡是近年来新发现的一种细胞程序性死亡形式，其特征是具有铁依赖性和细胞主动性，有别于细胞凋亡、细胞坏死和自噬等形式。铁死亡的异常产生可能是多种疾病发生和发展的原因，其在肿瘤细胞中的调节失衡可能是化疗耐药性的重要机制之一。

既往基础研究发现，基因ACSL4和GPX4是调节铁死亡发生的关键基因。原则上，包括化疗、靶向治疗和放疗等在内的多种肿瘤治疗方式可诱导癌细胞的铁死亡发生。

但是，对于接受相同治疗模式的乳腺癌患者，究竟哪些患者可以有效诱导铁死亡从而表现为pCR并提高生存率？在乳腺癌新辅助化疗中，如何有效预测疗效？这都是目前临床亟待解决的重要课题。

为了解决这一科学课题，该研究分析了ACSL4和GPX4基因与乳腺癌新辅助化疗的疗效关系。

研究纳入了参与仁济医院开展的前瞻性新辅助临床试验的患者，首次观察到乳腺癌组织中ACSL4水平可作为乳腺癌新辅助化疗后pCR和无瘤生存的独立预测因素。重要的是，ACSL4/GPX4之间失衡状态可提示细胞接受新辅助化疗的铁死亡水平，从而有效区分不同pCR和无瘤生存结局的患者，即随着ACSL4增高及GPX4下降，患者的pCR逐步提升。同时，本研究还首次观察到ACSL4/GPX4联合水平在无家族史的患者中pCR预测效果较好，意味着对于无家族史的乳腺癌患者，铁死亡可能是含铂化疗诱导肿瘤细胞死亡的主要模式。此外，该研究还通过生物信息学分析探索了ACSL4和GPX4基因影响乳腺癌新辅助化疗疗效的通路，并通过体外实验验证了相关基因的变化。

研究团队人员表示，未来还将通过前瞻性、大样本、随机化的临床试验设计，进一步探究铁死亡基因对乳腺癌患者接受新辅助化疗的疗效影响，从而有望借助铁死亡关键基因检测筛选新辅助化疗方案的潜在应答者，指导化疗方案的决策。

新家族史评分系统可预测乳腺癌新辅助含铂化疗疗效

于2021年7月16日在《柳叶刀》子刊《E临床医学》杂志在线发表的文章中，仁济医院乳腺外科许雅芊博士、林燕苹主治医师、王耀辉主治医师为论文共同第一作者，殷文瑾副主任医师、陆劲松教授为共同通讯作者。

文章首次提出并建立了一种新家族史评分（Neo-Family History Score，NeoFHS）系统，发现其可作为预测新辅助含铂化疗敏感性的一种新型有效生物标志物。

同时，研究揭示了肿瘤的家族史在新辅助化疗中的“双刃剑”角色——既可提示乳腺癌细胞对含铂化疗的敏感性，又可提示化疗对正常组织细胞的损伤、提高部分器官脏器的不良事件发生率。

已有国际临床试验表明，铂类药物敏感性与同源重组缺陷（HRD）特别是BRCA1/2突变有关。值得注意的是，HRD并不能解释所有具有肿瘤家族史的乳腺癌患者的铂类药物敏感性问题。

一般来说，仅约20%有乳腺癌家族史的乳腺癌患者携带同源重组修复（HRR）基因突变。而肿瘤的家族史所能反映的不仅限于HRR基因突变，还包括该突变以外的遗传潜在相关物质的变化，如其他蛋白编码基因以及非编码RNA的变异、表观遗传失调和尚且未知的机制。

那么，如何更加科学地量化评价乳腺癌患者的肿瘤家族史？家族史是否能预测乳腺癌接受新辅助含铂方案化疗的疗效？这些则成为目前临床亟待解决的课题。

为了回答这一科学问题，该研究首次提出建立了新的预测乳腺癌新辅助化疗疗效的NeoFHS系统以起到量化个体家族史的作用，并分析了这一指标与乳腺癌新辅助化疗的pCR、生存预后和毒副反应之间的关系。

研究数据表明，相比于美国预防服务工作组推荐的传统、经典的家族史评分系统（包括Ontario评分、Manchester评分和Pedigree评分），NeoFHS系统具有更好的预测预后的能力，或可作为一种新的、实用有效的生物标志物。该系统不仅可用于预测乳腺癌接受新辅助含铂化疗后的pCR和生存结局，还与含铂化疗引起的毒副反应密切相关。该研究发现，在临床病理因素的基础上加入NeoFHS系统将大幅提升模型预测能力。

研究团队人员表示，NeoFHS系统有望在临床实践中得到应用，从而有助于筛选新辅助含铂化疗方案的潜在应答者，指导不良事件管理。当然，未来该系统仍需要通过前瞻性、大样本的临床试验进一步进行验证。（通讯员  上海交通大学医学院附属仁济医院  袁蕙芸 中国医学论坛报 王淳 整理）

肿瘤周刊2021年10月14日B2版.pdf