国内外视角看：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的持续探索

【47】国内外视角看：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的持续探索

作者：中国医学论坛报，肿瘤周刊，2019年10月10日B4版.pdf

摘要：

（HER2+）乳腺癌患者占乳腺癌总数的20%～30%，抗HER2靶向药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）等相继问世，第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会，关于“HER2+早期乳腺癌（eBC）治疗探索”的专题研讨会，分享了关于HER2+eBC治疗的国际新观点和新动态。

1，标题：精准治疗时代， KATHERINE研究带给eBC治疗的思考

- -存在原发HER2耐药的患者，在辅助治疗阶段转而应用T-DM1新型靶向治疗可能获益更大。直径≤2 cm的患者，采用紫杉醇+曲妥珠单抗单周方案12个周期序贯曲妥珠单抗13周期方案。

2，标题：从辅助治疗到新辅助治疗：HER2+eBC的治疗优化：

过往HER2+eBC辅助治疗与新辅助治疗中“升降阶梯”的研究，结局得以逐步改善，但也增加了治疗相关毒性作用及治疗支出，降阶梯的举措亦取得了成功； 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗，已成为高危、HER2+eBC患者（无论T2、T3、T4淋巴结状态）的标准辅助治疗方案。

3，标题：HER2+乳腺癌全程管理：精准升降阶梯

早期HER2+乳腺癌，HER2+晚期乳腺癌，精准方案如何选择。

全文：

【47】国内外视角看：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的持续探索

作者：中国医学论坛报，肿瘤周刊2019年10月10日B4版.pdf

目前，乳腺癌已成为中国女性人群中发病率最高的癌种。其中人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌患者占乳腺癌总数的20%～30%，素来被称为“最凶险”的乳腺癌。随着人们对乳腺癌认识的逐渐清晰，使得治疗理念及药物研发均取得重大进展。抗HER2靶向药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）等相继问世，为临床带来更多治疗选择的同时，也为如何合理应用这些药物，如何个体化制定治疗决策提出了挑战。

第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会期间，由罗氏制药中国主办的一场关于“HER2+早期乳腺癌（eBC）治疗探索”的专题研讨会，吸引了众多参会者前来，现场座无虚席。会议主席由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授和中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授担任。国际知名肿瘤学家，来自布鲁塞尔自由大学的马蒂娜·皮卡特（Martine Piccart）教授和美国弗吉尼亚联邦大学医学院的查尔斯·盖尔（Charles Geyer）教授受邀亲临现场并做精彩学术报告，分享了关于HER2+eBC治疗的国际新观点和新动态。会后本报就相关话题分别采访了复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和北京大学人民医院王殊教授，请他们分享自己的观点。

精准治疗时代

KATHERINE研究带给eBC治疗的思考

早期乳腺癌的最高治疗目的是治愈，我们要在可承受的前提下尽可能治愈每一位患者。对于HER2+eBC 患者，抗HER2靶向药物的问世使乳腺癌的预后得到极大改善，但仍有很多HER2+患者出现复发转移。因此, 进一步寻求有效的靶向药物、优化治疗方案是亟待解决的问题。乳腺癌新辅助治疗的发展经历了漫长的过程，且随着新的循证医学证据的不断涌现，相关治疗的理论基础和临床实践都获得了新的突破。

KATHERINE研究体现了HER2阳性患者具有更进一步的分类治疗的原则。研究显示，对未达到pCR即可能存在原发HER2耐药的患者，在辅助治疗阶段转而应用T-DM1新型靶向治疗可能获益更大。而这一结果主要得益于KATHERINE研究在新辅助治疗中充分利用了新辅助治疗平台的筛选价值。

新辅助治疗的疗效评价对于乳腺癌的治疗有重要意义。主要包括临床评价和病理评价两方面。病理评价是疗效评价的金标准。KATHERINE研究告诉我们，即便是新辅助治疗后接近pCR，甚至是早期T1aN0的患者，仍然能从后续的TDM1的治疗中获益。因此，pCR是当前可用于指导治疗决策及预测预后的主要指标。但病理评价对治疗效果的反应与临床评价相比存在一定的滞后性，因此临床影像评估亦非常重要。目前，我们团队正在和中国医学科学院共同开展基于深度学习的医学影像学研究，希望能使影像学评价和病理评价达到更好的契合度。

在临床上有辅助抗HER2治疗指征的患者均可以尝试新辅助治疗。APT研究是一项针对HER2+小肿瘤的前瞻性单臂研究，主要针对肿瘤直径＜3 cm N0的早期乳腺癌，其中91.1%为肿瘤直径≤2 cm的患者，采用紫杉醇+曲妥珠单抗单周方案12个周期序贯曲妥珠单抗13周期方案，结果显示，患者7年iDFS达93.3%，但仍然有近7%的肿瘤会复发转移。因此，在不影响患者耐受性和生存质量的情况下，对高危患者进行新辅助治疗将更加有益。当然，现阶段大多数专家认为，肿瘤负荷小、淋巴结阴性的患者应先行手术治疗，后续进行1年的低强度化疗和抗HER2治疗；对于分期偏晚，淋巴结阳性，肿瘤负荷较大的患者考虑新辅助治疗。因此，精准时代，我们用好手中的武器，将给尽可能多的患者带来治愈。

从辅助治疗到新辅助治疗：HER2+eBC的治疗优化

Martine Piccart教授的演讲对过往HER2+eBC辅助治疗与新辅助治疗中“升降阶梯”的研究案例进行了全面而深入的解读，并指出了HER2+乳腺癌治疗中取得的硕果与未解决的问题。过去的40年，全身辅助治疗改善了eBC患者的预后,对于具有高复发风险的患者，临床通过不断升阶梯的治疗，治疗结局得以逐步改善，但也增加了治疗相关毒性作用及治疗支出。另一方面，降阶梯的举措亦取得了成功，鼓励采用有效治疗方案，让患者和医疗体系免受不必要损失。这一进展很大程度上是基于新辅助疗法的发展。虽然，目前仍无可靠的生物标记物来预测抗HER2治疗的疗效，但KATHERINE 研究似乎提示我们，新辅助治疗后的病理完全缓解（pCR）是一种具有可操作性的预后指标，可以用来指导哪些患者需要在辅助治疗阶段进行升级治疗，哪些应降级治疗。

Charles Geyer教授是KATHERINE研究的全球总负责人，他主要报告了目前HER2+eBC的治疗优化策略。Geyer教授认为，基于NeoSphere研究、APHINITY研究以及KATHERINE研究所取得的阳性结果，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗，已成为高危、HER2+eBC患者（无论T2、T3、T4淋巴结状态）的标准辅助治疗方案。对于新辅助治疗达到pCR的患者，在能够耐受的情况下，建议接受术后1年的双靶治疗；而对于未达pCR的高复发风险患者，采用升阶梯辅助治疗的策略则是切实有效的。KATHERINE是全球第一个针对新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2+乳腺癌进行优化治疗的研究，是一项革命性的成果。研究显示，对于有残存病灶的乳腺癌患者均应接受T-DM1 治疗14个周期，T-DM1使患者3年无侵袭性疾病生存率（iDFS）绝对获益达到了11%，复发风险下降50%（P<0.0001）。

HER2+乳腺癌全程管理：精准升降阶梯

在乳腺癌的新辅助治疗领域，当我们遇到一些适应证选择的时候，现在已经可以有非常多的证据来指导临床实践。对于早期HER2+乳腺癌患者，如果女性患者肿瘤较大且有保乳意愿，那么新辅助治疗是合理的。对于新辅助治疗能够达到pCR的患者，其预后相对比较好。而对于没有达到pCR的患者， KATHERINE研究提示我们可以使用T-DM1辅助治疗，一方面新药带来了更好的临床疗效，另一方面通过新辅助治疗阶段pCR的评估来调整辅助治疗方案，我们可以让患者更早地得到更好的药物和更好的方案，为每一个患者争取到治愈的机会。

T-DM1由曲妥珠单抗通过硫醚连接体与强效抗微管药物DM1偶联而成。T-DM1通过曲妥珠单抗部分抑制HER2，并通过小窝蛋白介导胞吞作用进入肿瘤细胞内；释放出高效抗微管化疗药物DM1（效价为普通化疗的24～270及上千倍），抑制有丝分裂纺锤体组装发挥靶向化疗作用，威力比单用靶向或单用化疗都要强，实现了“1+1＞2”的优势。此外，稳定的硫醚连接体，使血浆游离DM1水平极低，减少了药物毒性。基于现有的循证医学证据，T-DM1是新辅助治疗后未达pCR的HER2+ eBC 患者的优选。

在HER2+晚期乳腺癌治疗方面，国内外指南共识一致建议：一线治疗推荐紫杉类联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗作为标准方案；二线治疗推荐T-DM1作为标准方案；后续治疗尚未确定最佳的治疗顺序，可选择的方案包括卡培他滨联合拉帕替尼、曲妥珠单抗联合细胞毒化疗和曲妥珠单抗联合拉帕替尼；二线未使用过T-DM1的患者也可以考虑T-DM1治疗。虽然，目前我们的常规临床实践中无法开具T-DM1，但当T-DM1在中国获批后，我们无疑会添加了针对具有HER2+乳腺癌的又一重磅武器。另外，CLEOPATRA研究的最终总生存（OS）数据在2015年的新英格兰医学杂志上发表，结果显示“曲帕双靶”组的中位OS为57.1个月，这一结果让我们看到晚期乳腺癌中也似乎可以开始探讨治愈的问题。

最后，希望KATERINE研究能够促进T-DM1影响临床实践的进程，并推动更多新型靶向治疗在国内开展临床研究，让更多的优势新药能够更早地、更广泛地造福癌症患者，主动把握控制肿瘤的最佳治疗时机。不要让患者在晚期无药可治的阶段方才考虑新药治疗；而是按照不同病期、不同分类的需要，患者可以及时获得相应的最佳治疗方案，使其生存获益最大化。(小楠 整理）

肿瘤周刊2019年10月10日B4版.pdf