《HER2阳性晚期乳腺癌研究进展》

《HER2阳性晚期乳腺癌研究进展》

中国医学论坛报，肿瘤周刊2019年12月26日B3版.pdf

作者：中国医学科学院肿瘤医院 袁芃

摘要：

论坛报，特邀中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授，梳理2019年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上关于HER2阳性晚期乳腺癌的热点研究。

标题1，抗HER2机制研究

HER2阳性的异质性可能与肿瘤存在的亚克隆相关。

第二代抗体偶联药物曲妥珠单抗-德鲁替康（deruxtecan）（DS-8201a），由伊立替康衍生物deruxtecan偶联曲妥珠单抗形成；

药理作用新名词：旁观者效应，作用于周边HER2低表达的肿瘤细胞，因此显示出对HER2低表达乳腺癌的疗效。

标题-2：HER2阳性晚期乳腺癌临床研究进展；

Ⅱ期DESTINY-Breast01研究：曲妥珠单抗-德鲁替康（deruxtecan）（DS-8201a）；客观缓解率为60.9%（95% CI， 53.4-68.0），疾病控制率达97.3%（95% CI， 93.8-99.1），中位无进展生存（PFS）期为16.4个月，中位生存尚未达到。

间质性肺炎（ILD）发生率为13.6%，死亡率为6.0%。因此，如何尽早发现ILD并给予有效处理，减少严重不良事件，是进一步需要解决的问题

（点评：提示不良反应，还是较严重）。

另一项HER2CLIMB试验；

妥卡替尼（tucatinib）（治疗组）：

曲妥珠单抗＋卡培他滨±tucatinib（对照组）

中位PFS（中位无进展生存）期分别为7.8和5.6个月，1年PFS率为33%对12%，研究组降低疾病进展或死亡风险达46%；总体人群的总生存（OS）期为21.9个月对17.4个月，2年OS率为45%对27%。

脑转移亚组（有效）、毒性方面（无差异）

HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗已取得部分突破性进展。

全文：

HER2阳性晚期乳腺癌研究进展

中国医学论坛报，肿瘤周刊2019年12月26日B3版.pdf

作者：中国医学科学院肿瘤医院 袁芃

目前，国际上人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗方案推荐是紫杉类＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗，二线标准治疗为抗体偶联药物（T-DM1），尚缺乏公认的三线标准治疗。如何从药物作用机制出发，研发新型药物，进一步提高晚期患者的整体疗效，是目前迫切需要解决的问题。本报特邀中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授，梳理2019年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上关于HER2阳性晚期乳腺癌的热点研究。

抗HER2机制研究

研究提示HER2阳性的异质性可能表现为肿瘤内不同区域HER2表达的差异，或接受新辅助治疗后HER2表达的改变，这些异质性可能与肿瘤存在的亚克隆相关。

治疗等外界手段的干预可使主克隆减弱，因此，其他突变的亚克隆成为表达主体，从而产生异质性。这类HER2阳性乳腺癌患者可能病理完全缓解（pCR）率低、HER2蛋白表达水平低，临床需探索其他治疗方案。

目前已开展相关研究，如第二代抗体偶联药物曲妥珠单抗-德鲁替康（deruxtecan）（DS-8201a），由伊立替康衍生物deruxtecan偶联曲妥珠单抗形成。在进行临床前研究时发现，人源肿瘤异种移植（PDX）模型上HER2表达水平低的肿瘤，药物活性更高。

Ⅰ期研究结果显示，HER2阳性且低表达的患者中均有肿瘤的退缩。分析作用机制，可能在杀伤HER2高表达的肿瘤细胞后，药物通过有效的跨膜作用，发挥旁观者效应，作用于周边HER2低表达的肿瘤细胞，因此显示出对HER2低表达乳腺癌的疗效。

HER2阳性晚期乳腺癌临床研究进展

大会首日介绍了Ⅱ期DESTINY-Breast01研究结果，这项国际多中心研究发现，使用DS-8201a单药5.4 mg/kg治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的客观缓解率为60.9%（95% CI， 53.4-68.0），疾病控制率达97.3%（95% CI， 93.8-99.1），中位无进展生存（PFS）期为16.4个月，中位生存尚未达到。

值得注意的是，整组患者的间质性肺炎（ILD）发生率为13.6%，死亡率为6.0%。因此，如何尽早发现ILD并给予有效处理，减少严重不良事件，是进一步需要解决的问题。

另一项HER2CLIMB试验是关于妥卡替尼（tucatinib）的Ⅱ期随机临床研究，入组的612例晚期乳腺癌患者，按2:1随机分组，接受曲妥珠单抗＋卡培他滨±tucatinib治疗。研究组和对照组的中位PFS期分别为7.8和5.6个月，1年PFS率为33%对12%，研究组降低疾病进展或死亡风险达46%；总体人群的总生存（OS）期为21.9个月对17.4个月，2年OS率为45%对27%。

脑转移亚组分析发现，研究组PFS期有2.2个月的延长。本试验是首个在前瞻性随机对照研究中报告脑转移治疗结果的研究，为脑转移患者的治疗提供了更为客观的数据。

毒性方面，两组3-4级不良反应发生率无明显差异。因此，tucatinib＋曲妥珠单抗＋卡培他滨可能成为HER2阳性晚期转移性乳腺癌新的治疗方案，尤其对于脑转移患者有着更加积极的意义。

Ⅲ期临床研究SHOPHIA展示了头对头比较margetuximab＋化疗和曲妥珠单抗＋化疗的第二次分析结果。2018年10月初次数据分析显示，前者的疾病进展风险降低了24%，2019年9月第二次分析发现，PFS数据与以往一致，PFS改善的同时，OS期有延长的趋势。

探索性前瞻性分析发现，携带CD16A-F等位基因的试验组PFS期延长了1.8个月，OS期延长了4.3个月。由此可见，CD16A-F可作为潜在的抗HER2治疗疗效预测指标，帮助临床患者的用药筛选。我们期待最终的生存数据结果。

综上所述，HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗已取得部分突破性进展，随着转化研究的不断探索，未来，HER2阳性乳腺癌的整体治疗将迈入新的阶段。