家族性显性玻璃膜疣（Malattia Leventinese (Familial Dominant Drusen)）

家族性显性玻璃膜疣 （Malattia Leventinese (Familial Dominant Drusen)）

30岁女性，患有玻璃膜疣

Jordan M. Graff医学博士，Edwin Stone医学博士

由Jordan M. Graff医学博士，Andrew Doan医学博士，Thomas oting医学博士，和Thomas Weingeist医学博士编辑

2008年2月12日

主诉（Chief Complaint）：30岁女性患者，转诊评估双眼黄斑玻璃膜疣。

现病史（History of Present Illness）：病人在眼眶周围意外暴露于外用酒精后，在一个急诊诊所（on call clinic）进行评估。病人因轻度化学性结膜炎接受治疗。眼底检查偶然地发现了黄斑玻璃膜疣。该患者被安排到爱荷华大学医院和诊所( University of Iowa Hospitals and Clinics，UIHC)就诊，以进一步评估这位30岁患者的无症状玻璃膜疣。她在我们诊所的第一次评估是在1990年代初。除了最近的化学物质暴露外，患者当时并无特别的视觉不适。

眼病史（Ocular History）：轻度集合不足。没有眼部手术史，也没有眼部外伤史。

病史（Medical History）：偶有偏头痛和轻度反流性胃病。

药物（Medications）：必要时对乙酰氨基酚以治疗头痛。

家庭和社会史（Family and Social History）：患者报告说，她的父亲、姊妹和祖母自成年早期以来都被告知患有玻璃膜疣或“黄斑变性”(见图1)。她的两个儿子(4岁和8岁)没有任何视觉症状，也没有做过视网膜检查。她担心“黄斑变性”一词，并想知道她和她的孩子患遗传性视网膜疾病的风险。

图1：家族系谱表现为常染色体显性遗传模式的幼年时期玻璃膜疣。

眼部检查

• 一般情况：表现良好，无明显严重疾病表现
• 视力：右20/15 -1；左20/20
• 眼压：右眼及左眼均为18 mmHg
• 外眼及前节检查：双眼正常
• 运动：双眼正常
• 瞳孔：双眼正常，不伴有相对性瞳孔传入障碍（relative afferent pupillary defect (RAPD)）
• Ishihara色盘 11/14 色盘
• 散瞳眼底检查（Dilated fundus exam (DFE)）：双眼—两眼黄斑内及视乳头周围多发性玻璃膜疣形成放射状 (见图 2)

图2A:双眼60°眼底照片显示出黄斑内独特的辐射状玻璃膜疣。

图2B:以黄斑为中心的30°眼底照片更详细地显示了每只眼的黄斑内细长的玻璃膜疣和早期色素改变。还可见圆形的视盘玻璃疣。

病程（Course）：本例年轻患者双眼呈放射状玻璃膜疣，并有类似表现的常染色体显性遗传家族史，诊断极有可能为家族性显性玻璃膜疣。具体来说，家族性显性玻璃膜疣（Malattia Leventinese）似乎是最可能的诊断。在1990年代，当这个病人第一次在爱荷华大学的视网膜诊所就诊时，分子测试并不是一种选择，予以拍摄基线眼底照片以备日后比较，并与患者讨论诊断。由于进一步变性的潜在风险或很小的发生脉膜新生膜(CNVM)的可能性，患者被指导使用Amsler方格，并计划每1-2年(或如果她的症状有任何变化则更早)返回进行重复评估。

在1995年和1996年的随访中，患者报告了左眼轻度视物变形。Amsler方格评估显示，在网格的水平线上有“凸起”，刚好位于固视点上方。右眼视力20/20 -2，左眼视力20/25 +。此时复查发现视网膜色素上皮改变增多，一些融合性玻璃膜疣，一些萎缩性改变。但无CNVM的临床证据(见图3)。行荧光素血管造影(FFA)，确认无新生血管膜(见图4)。

图3A: 5年随访时，双眼眼底60°照片。

图3B: 30°眼底照片显示持续的放射状玻璃膜疣和一些进展的RPE萎缩改变。

图4:双眼荧光素血管造影图像。FFA图像显示了眼底镜下不太明显的更多的玻璃膜疣。该检查的晚期图像没有显示出CNVM的证据。

在随后的几年里，由于双眼黄斑的进行性RPE萎缩，患者的视力出现了轻微的进一步下降。近期再次拍摄眼底照片(进展照片见图5)。患者双眼均未出现CNVM迹象。最后一次评估右眼视力为20/40，左眼视力为20/30。当Malattia Leventinese的基因检测可用时，根据患者的要求采集了血样进行基因分析。患者被证实为2p染色体fibulin 3基因单突变(Arg345Trp)阳性（FBLN3）。该基因也被称为含表皮生长因子的纤维蛋白样细胞外基质蛋白1( epidermal growth factor (EGF)-containing fibrillin-like extracellular matrix protein-1 (EFEMP1))。有了这些确认的信息，患者可以接受精确的遗传咨询，了解她的两个儿子和其他未来的后代可能面临家族性显性玻璃膜疣（Malattia Leventinese）的潜在风险。

图5:随访近15年的进展图像显示家族性显性玻璃膜疣患者的放射状细长玻璃膜疣以及RPE萎缩的自然进展。

讨论

家族性玻璃膜疣（familial drusen）(或家族性显性玻璃膜疣（familial dominant drusen）)是用来描述发生在非常年轻患者的出现放射状玻璃膜疣和一类黄斑变性的一组视觉疾病。最在文献中描述了两种特定的疾病，并认为是独立的疾病实体。1899年，英国牛津的眼科医生Robert Walter Doyne首次描述了一种符合上述描述的临床疾病。这种罕见的疾病被称为Doyne蜂窝状视网膜营养不良(Doyne honeycomb retinal dystrophy，DHRD)。1925年，来自瑞士南部Leventine山谷的一个家庭的许多人出现了惊人的相似疾病，此后被称为Malattia Leventinese(或“Leventine山谷病（the malady of the Leventine valley）”)。20世纪下半叶，人们继续做了许多工作，以便更好地确定每一种彼此独立的疾病。1999年，有人提出，这两种疾病最有可能代表同一疾病的不同表达。在临床诊断为Malattia Leventinese和DHRD的个体中，证实存在编码蛋白fibulin 3 (EFEMP1)基因的单一缺陷(Stone, 1999和Tarttelin, 2001)。现在，大多数眼科医生认为这两种疾病是同一种疾病。

还有一些目前被简单称为“家族性玻璃膜疣（familial drusen）”的病例，其遗传模式没有明确，但Malattia Leventinese是一个明确的疾病实体，其遗传模式是常染色体显性遗传。这种视网膜变性的标志性发现是在生命早期(通常在20岁之前)，出现遍布黄斑的呈放射状分布的黄白色RPE沉积物（玻璃膜疣）。这些细长的玻璃膜疣也可见于血管弓外，特别是视盘鼻侧，而这在其他类型的黄斑变性中是不常见的(见图6)。这些玻璃膜疣也可见于一些患者的乳头状周围或视盘本身的边缘。如果进行荧光素血管造影，它会突显后极部广泛的玻璃膜疣和萎缩。尽管在检查中看到了令人印象深刻的玻璃膜疣，但大多数Malattia Leventinese患者的视力多年来仍然相当好。事实上，许多患者到30多岁仍没有症状，直到他们注意到视力下降或视物变形。然而，随着变性的进展，玻璃膜疣的融合和RPE的萎缩可导致进一步的视力丢失。部分患者可发展为CNVM，这可显著降低视力。

图6:另一例确诊Malattia Leventinese (EFEMP1)患者的黄斑外和鼻侧玻璃膜疣(黑箭头)。

虽然目前还没有直接的治疗方法来预防Malattia Leventinese的进展，但患者和临床医生都能请求精确的分子诊断(见www.carverlab.org)。随着对这种疾病和其他遗传疾病潜在治疗的研究进展，分子诊断的知识将在咨询患者及其家属预后和未来治疗选择方面发挥重要作用。另外重要的是，Malattia Leventinese的黄斑变化与年龄相关性黄斑变性( age-related macular degeneration，AMD)的变化非常相似。同样，各种fibulin基因的突变最近被认为与AMD直接相关。因此，对Malattia Leventinese的进一步研究可能会延伸到更大的患者群体。

诊断：Malattia Leventinese(家族性显性玻璃膜疣或Doyne蜂窝样视网膜营养不良（ (Familial Dominant Drusen or Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy))

流行病学

• 发病年龄：年轻玻璃膜疣患者(报告的最早年龄为15岁，常见于生命的第二和第三个十年出现体征)
• 遗传学：2p染色体上的fibulin 3基因缺陷(FBLN3)，也称为含表皮生长因子的纤维蛋白样细胞外基质蛋白1(epidermal growth factor (EGF)-containing fibrillin-like extracellular matrix protein-1 (EFEMP1)) www.carverlab.org
• 发病率：罕见，但确切发病率不确定

症状

• 通常最初没有症状
• 到了第三或第四个十年，病人可能会注意到：

1. 视力减退
2. 视物变形
3. 旁中心暗点

体征

• 特征性的双眼黄斑区细长的辐射状玻璃膜疣
• 玻璃膜疣可延伸到血管弓外、视盘鼻侧、视乳头旁或在视盘边缘
• RPE变性及黄斑萎缩
• 某些患者可以发生CNVM
• 融合的软性玻璃膜疣可酷似卵黄样病变（见鉴别诊断中的Best病）
• 通常周围无病变(见鉴别诊断中的Startgardt病)

治疗

• 分子诊断有助于明确诊断
• 与患者进行遗传咨询和讨论
• 如果出现CNVM，考虑根据目前适用于更常见的黄斑变性原因的治疗建议进行治疗(注:目前没有具体的研究可以评价针对年龄相关性黄斑变性开发的治疗在Malattia Leventinese中预测的有效性)

Malattia Leventinese的鉴别诊断

• Stargardt病 (眼底黄色斑点症)
• Sorsby黄斑营养不良
• 图形样营养不良
• Zermatt黄斑营养不良
• Best病（在其完全阶段）

参考

1. Doyne RW. A peculiar condition of choroiditis occurring in several members of the same family. Trans. Ophthal. Soc. U.K. 1899; 19: 71.
2. Forni S, Babel J. Etude clinique et histologique de la malattia leventinese; affection appartenant au groupe des dégénérescences hyalines du pôle postérieur. Ophthalmologica 1962;143:313-322 .
3. Online Mendelian Inheritance in male (OMIM). #126600, McKusick VA, creation date 6/4/1986; last edit 5/04/2005.
4. Regillo C, Chang TS, Johnson MW, Kaiser PK, Scott IU, Spaide R, and Griggs PB. Retina. Section 12, Basic and Clincial Science Course. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2004; Chapter 9, p. 220-221.
5. Stone EM, Lotery AJ, Munier FL, et al. A single EFEMP1 mutation associated with both Malattia Leventinese and Doyne honeycomb retinal dystrophy. Nat Genet. 1999; 22(2):199-202.
6. Tarttelin EE, Gregory-Evans CY, Bird AC, Weleber RG, Klein ML, Blackburn J, Gregory-Evans K. Molecular genetic heterogeneity in autosomal dominant drusen. J. Med. Genet. 2001; 38: 381-384.
7. Vogt A. Die Ophthalmoscopie im rotfreien licht. Graefe saemisch handbuch der gesamten augenheilkunde., 3rd ed. Berlin: Springer, 1925;3:1-118.
8. Zech, JC, Zaouche, S, Mourier, F, et al (1999) Macular dystrophy of malattia leventinese: a 25 year follow up Br J Ophthalmol 83,1195-1196.

译者注：Malattia一词为意大利语，意思为疾病。

（以上内容摘除翻译自EyeRounds.org: Malattia Leventinese (Familial Dominant Drusen): 30 year-old female with drusen (uiowa.edu)）