化学仿制药注册策略的几点考虑原创

制定产品注册策略是每一个药品注册人员必修的基本功。相对于知识的深度，药品注册人员更应该有知识的广度。注册策略的制定，不仅要对药品法规有较深刻的理解，还要熟悉国内外的各项技术指导原则，能够检索原研产品的说明书、审评报告，学会使用各种数据库。根据个人的工作经验，我总结了以下几条制定产品注册策略必须考虑的方面，与大家分享。

一、 产品注册分类的确定化学仿制药包括注册分类3类和4类的产品。在2020年44号文中规定“化学药品3类为境内生产的仿制境外已上市境内未上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致。有充分研究数据证明合理性的情况下，规格和用法用量可以与参比制剂不一致。

化学药品4类为境内生产的仿制境内已上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致”。

从注册分类的定义可以看出，3类与4类的区别主要看原研产品是否在中国境内上市。即使中国境内已经有仿制药上市多年，只要原研产品从未在中国上市，注册分类就是3类。

注册分类的确定还有以下几种特殊情况：（1） 对于在NMPA网站未检索到原研产品上市信息的，需要确认原研是否曾经在中国上市后又撤市，如果是，需要按照注册4类申报。

（2） 对于在相关技术指导原则或文件中已明确认为临床价值明确，但原研不明确，无法确定参比制剂的品种，且已有同品种在境内上市的，按照注册分类4类申报。

（3） 同品种不同规格，经评估，认为适应症和用法用量一致的，应按照同一注册分类进行申报。

（4） 原研有多个适应症，但是在中国只上市了一个适应症，如果要申请增加原研未在中国上市的适应症，需要按照化药3类申报临床和上市申请。

二、 参比制剂的选用从化学药品注册分类的定义也可以看出，仿制药研究的参照对象是参比制剂，不是原研药品。虽然大部分的参比制剂都是原研药品，但是有一部分原研药品可能存在撤市或购买不到的情况，国家药监局经过评估会公布国际公认同品种药品作为参比制剂，所以仿制药研究一定要选用国家药品监督管理局发布的参比制剂目录中的产品。如果参比制剂没有公布，一种情况是尚未有企业对该参比制剂提交备案，需要企业通过申请人之窗进行备案，还有一种情况是参比制剂审议未通过，未通过审议品种目录及理由收录在各批化学仿制药参比制剂目录的征求意见稿中。

对于与参比制剂浓度一致装量不同的水针剂品种和规格相当于装量的冻干粉针剂或无菌粉末分装品种，经临床审评属于用法用量范围内的规格，不同规格之间可以互为参比制剂。与参比制剂具有相同活性成分、剂型、浓度、适应症、给药途径和用法用量的口服溶液剂、滴眼剂、吸入麻醉剂、软膏、贴剂等，如果装量不同，仍可按照化学仿制药进行申报。

三、 专利考虑在产品研发之初，需要关注原研产品在中国申请的专利，特别是化合物专利、药物组合物专利、医药用途专利、晶型专利等。如果存在专利侵权的可能，需要评估是否能够规避或者专利无效，进而对产品的研发时间做一个合理规划。

四、 药学研究的考虑不同产品都有自己的特点，研究内容的确定需要结合多方面的文献资料和国内外的技术指导原则。原研产品的审评报告和说明书可以帮助我们了解原研产品的基本信息和研发概况，如适应症、用法用量、原料的理化性质、处方组成、制备工艺、包装及贮藏条件、稳定性考察情况、药代动力学特征等，再结合药典制剂通则和相关技术指导原则，就可以初步制定出产品的药学研究内容和质量控制要求。

五、非临床研究的考虑对于经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药的制剂，一般需要考虑开展对用药局部产生的

毒性（如刺激性和局部过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如全身过敏性和溶血性等）。

特殊注射剂在开展人体生物等效性研究或临床试验前，应选择合适的动物种属进行非临床药代动力学对比研究，必要时进行组织分布比较，以充分提示受试制剂与参比制剂在系统暴露和/或在药效/毒性靶器官分布上的一致性。

六、 临床研究的的考虑仿制药首先需要考虑是否需要开展BE。可以根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《人体生物等效性试验豁免指导原则》、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则》、《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》、《关于发布可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种的通告》、《关于发布《国内特有品种评价建议》的通知》以及药审中心发布的个药人体生物等效性研究技术指导原则等来评估产品是否需要开展BE，以及BE研究的类型和评价指标（空腹和/或餐后，药代动力学或药效动力学）等。同时还可以参考美国发布的仿制药个药研究指南。

3类的仿制药除了考虑BE研究，还需要结合药品具体情况，根据《境外已上市境内未上市药品的临床技术要求》，综合中国人群的安全性、有效性数据和种族敏感性数据来评估是否需要开展验证性临床研究。

以上是我根据自己目前的工作经验总结的几条制定药品注册策略需要考虑的主要方面，在实际工作中可能还要调研更多的信息，比如注册分类3类的产品，需要多关注原研产品在中国的注册申报情况，原研一旦在中国上市，注册分类就变成了4类，需要开展的临床研究也就发生了变化。由于接触的品种有限，不能涵盖注册过程中的各种情况，请同行们多多指正。另外，产品注册策略也不是一成不变的，国家法规和技术指导原则在不断的更新，我们也要根据法规政策的变化及时调整。

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