B7-H3

概述

B7-H3是新近发现的共刺激分子B7家族的一个新成员,在T细胞介导的免疫反应中起重要的调节作用。有研究发现该分子可能是通过与髓样细胞触发受体家族成员TLT-2结合发挥作用,但确切的作用机制尚不完全清楚。目前B7-H3在肿瘤免疫中的作用存在争议,一方面它可以发挥共刺激作用,增加IFN-y及TNF-α等细胞因子的分泌,增强CTL活性,提

高机体抗肿瘤免疫反应;另一方面,它还能够抑制CD4T淋巴细胞活化以及IFN-y及IL-4等细胞因子的产生,发挥共抑制作用。进一步研究B7-H3的生物学作用将为肿瘤免疫中T细胞介导的免疫应答调控提供新的免疫治疗前景。

B7-H3的结构与分布

人B7-H3基因首先是由 Chapoval等在人类树突状细胞的cDNA文库中发现的,由于其结构类似B7家族的基因,因此命名为B7 Homolog3,简称B7-H3。B7-H3分子包含7个外显子和6个内显子,编码大小为316个氨基酸的蛋白。B7-H3属于型跨膜蛋白,包含氨基端的一个信号肽,一个细胞外的免疫球蛋白样可变区(IgV）和恒定区(IgC)、一个跨膜区和一个含有45个氨基酸的胞质尾区。人B7H3基因位于染色体15q241上,鼠B7-H3基因位于9号染色体上,围鼠B7-H3分子与人B7-H3结构有88%同源性。B7-H3分子细胞外受体结合区与人类B7家族的其他成员存在一定的相似性,分别是与B7-H1(27%),B7-H2(25%),B7-1(21%),B7-2(20%)。目前,B7H3主要存在2种剪切体,B7-H3a和B7-H3b。B7-H3a胞外段由 Igv-Igc2个免疫球蛋白结构域组成,又称为2IgB7H3,而B7-H3b胞外段由 Igv-Igc-IgV-IgC4个免疫球蛋白结构域组成,又称为4IgB7H3。鼠和人B7H3都包括2IgB7H3,而人和其他灵长类动物证实还具有4IgB7H3的4区域结构。但至今还没有文献报道这2个剪切体在功能上存在差异

B7-H3在肿瘤组织中的表达及意义

与B7H3在正常组织表达形成鲜明对照的是,B7-H3在多种恶性肿瘤组织中异常高表达,并与肿瘤生物学特性、疾病的进展、患者术后生存期以及术后复发率密切相关。(1)B7H3在前列腺癌患者中的阳性率表达率在90%以上,并且与肿瘤类型、肿瘤组织学分级呈正相关。此外,还发现B7-H3表达水平高的患者术后发生肿瘤转移的风险大,预示着该分子的表达有增加患者复发和死亡风险的可能。(2)肾透明细胞癌病人的肿瘤细胞及肿瘤脉管系统均有B7-H3的表达,并且与患者的生存有关。(3)胰腺癌患者组织中普遍存在B7-H3的高表达,B7-H3表达强度与患者淋巴结转移、肿瘤病理分级呈正相关。(4)B7-H3在所有的胃腺瘤组织中都表达,在胃癌中的表达率为58.8%,其在胃癌中的表达与生存期、肿瘤浸润深度和组织类型具有相关性。增强B7-H3的表达可以提高患者的生存率。(5)下咽鳞癌中B7-H3表达的阳性率可达87%,并且B7-H3强表达的患者发生远处转移的时间早、患者的生存期短。结合以上资料可知B7-H3与肿瘤生物学特征密切相关,推测其在恶性肿瘤的诊断和治疗方面将发挥重大作用,将有可能成为新的肿瘤诊断标志物。

B7H3在肿瘤免疫中的作用

1.B7-H3共刺激作用

在体外CD3单克隆抗体存在的条件下,B7-H3可共刺激CD4+和CD8+T细胞的增殖,增加CTL的活性。此外B7-H3还可以选择性刺激IFN-y、IL-8及TNF-α的分泌。用B7H3反义核苷酸处理DCs( dendritic cells)后,发现上述结果均可以逆转。B7-H3在鼠的几种肿瘤细胞株异位表达后可以诱导肿瘤CTL的活化,从而延缓肿瘤的生长甚至完全消除肿瘤。目前认为B7-H3优先调节CD8+CTL应答,若在将来的肿瘤免疫治疗中单独使用该分子或与其他免疫刺激剂相结合,可显著增强CTL活性,提高机体抗肿瘤免疫反应。

2.B7-H3的共抑制作用

目前,有研究显示B7-H3单抗可上调Mo-DCs共刺激分子CD80、CD86的表达,促进Mo-DCs共刺激T细胞的能力。在TNFa联合作用下,B7-H3单抗可显著上调Mo-DCs上CD83的水平,促进Mo-DCs的分化成熟。由此推测B7-H3分子在DCs表面的表达可能存在逆向信号影响DCs的生物学功能。此外,还有大量研究报道B7-H3具有抑制T细胞活化的功能。

3.B7-H3的其它功能

(1）B7-H3在肿瘤免疫的调节中,不仅表现在调控T细胞的功能,而且还具有调控NK细胞的作用。4Ig-B7H3可以和NK细胞上的不明受体结合传递抑制信号从而下调NK细胞的细胞毒性,抑制NK细胞介导的溶菌作用,致使神经母瘤细胞逃脱免疫应答。

(2)B7-H3除了对免疫细胞发挥调节作用,还可以对正常成骨细胞发挥调控作用。B7-H3在成骨生长的胚胎发育期高表达,在成骨前体细胞分化成成骨幼稚细胞过程中B7-H3的表达也随之增加。在体外用B7-H3-FC阻断B7-H3功能时,成骨细胞形成骨的过程也受到抑制。虽然,B7-H3缺陷鼠的颅骨细胞与正常颅骨细胞具有同样的增殖能力,但前者明显存在分化缺陷,骨盐矿物质浓度偏低,矿化的骨形成减少,与对照组相比更容易发生骨折。因此,推测B7-H3可能与未知受体结合在骨生长和骨免疫中起着重要作用。