lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)淋巴细胞活化基因3

概述

淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)是由LAG-3基因编码的蛋白质/免疫检查点受体,又称CD223。它是免疫球蛋白家族中一个重要的负性共刺激分子,表达于细胞毒性T细胞和Treg细胞。LAG3的主要配体是MHCⅡ类分子,与MHC复合物结合后,能够负性调节T细胞的增殖、活化和动态平衡,具有维持内环境稳定和参与免疫调节的功能,与肿瘤的发生发展密切相关。此外,LAG-3表达于聚集在肿瘤病灶的Treg细胞,抑制细胞毒性T细胞。临床前研究显示,阻断LAG-3可以促进细胞增殖,增强细胞毒性T细胞的功能。

作用

1.参与T细胞的增殖

LAG-3在体外和体內实验中被证实参与T细胞的增殖。LAG3基因缺陷小鼠在用SEB感染后表现出Vβ8+T不受控制的增殖和脾脏肿大。除效应CD4+T细胞外,Lag-3也在具有调节功能的CD4+T细胞上表达。Lag-3在活化的天然Treg(nTreg)和诱导的CD4+FoxP3+上表达Treg( iTreg)细胞

其表达水平高于在活化的效应CD4+T细胞上观察到的水平。阻断Treg细胞上的Lag3消除了Treg细胞抑制功能,而non- Treg CD4+T细胞中Lag-3的异位表达赋予了抑制活性。此外,Treg细胞介导的T细胞稳态控制需要Lag-3。这些数据共同支持Lag3在Treg细胞功能中的功能。LAG-3在CD4+FoxP3+,IL-10分泌型1型调节(Tr1)T细胞进一步表达。

2.包括LAG3、PD-1、CTLA4、TIGIT在内的共抑制分子在慢性病毒感染和肿瘤的情况下,在功能异常或者耗竭的T细胞上表达。功能异常或耗竭的T细胞变现为增殖能力的缺陷或者无法通过TCR的刺激发挥效应功能(产生细胞毒作用,分泌细胞因子)。在众多人肿瘤模型中,LAG-3和PD-1的共表达表现与T细胞功能异常相关。

3.负向调节 antigen- specific CD8+T功能:在人卵巢癌模型中,针对Lag-3与PD-1共表达的联合抑制,能够提高抗原特异性T细胞的增殖活性和细胞因子的释放。

4.具有重要的免疫抑制功能:在黑色素瘤、结直肠癌病人的PBMC、肿瘤侵润的淋巴结、肿瘤组织中,均发现Lag-3+FoxP3+Treg细胞的高度增殖。这些Lag3+Treg细胞高度活跃的表达IL-10和TGF-β1。LAG3+CD49b+IL-10Tr1细胞与结直肠癌的不良预后有关。