T cell immunoglobulin and ITIM domain(TIGIT) T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白

概述

T细胞的活化依赖TCR信号和共刺激信号。共抑制信号则是T细胞活化的限制信号,其功能失调参与自身免疫性疾病的发生。TIGIT(T cell immunoreceptor with immunoglobulinn and ITIM domain)是新发现的共抑制信号分子,与T细胞、NK细胞及树突状细胞(DC)等的功能调节密切相关。

分子结构与表达

TIGIT,也称为 WUCAM,Vstm3,VSIG9,是脊髖灰质炎病毒受体(PVR) /Nectin家族的成员。它由细胞外免疫球蛋白可变区(IgV)结构域,型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫球蛋白酪氨酸尾(ITT)基序的细胞内结构域组成。

TIGIT在淋巴细胞中表达,特别是在效应和调节性CD4+T细胞,滤泡辅助CD4+T细胞,效应CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞中高表达。

TIGIT的配体

CD155(也称为PVR、Necl5或Tage4)是TIGIT的高亲和力配体。肿瘤表面高表达的CD155-旦与NK和T细胞表面的TIGIT结合,它们对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。CD112(也称为PVRL2/ nectin2)和CD113(也叫PVRL3)也与TIGIT结合,不过亲和力弱得多。

TIGIT在免疫中的作用

与抑制性受体CTLA4和PD-1类似, TIGIT在自身免疫中也具有重要的作用。TIGIT缺失后,当未收到免疫攻击时,小鼠不会产生免疫病理变化;不过当给与免疫攻击(用MOG免疫小鼠)后,TIGIT敲除小鼠表现处严重的EAE表型;相反,TIGIT转基因小鼠的EAE表型则有所减轻。 TIGIT-FC能够抑制迟发超敏反应,也说明 TIGIT是一个重要的抑制性免疫受体。 TIGIT的抑制作用可以抵消共刺激分子CD226的激活作用,类似于CTLA4与CD28的关系,共激活受体在 naive和静息T细胞上表达,共抑制受体则在T细胞活化后表达。因此TIGIT成为又一个极具潜力的免疫疗法靶标。

TIGIT对肿瘤免疫循环的抑制

TIGIT可以在肿瘤免疫循环的多个步骤中抑制免疫细胞:

(1)第一步:TIGIT可以通过阻止肿瘤细胞的初始死亡和释放肿瘤抗原来抑制NK细胞效应

(2)第二步:TIGI抑制树突细胞协同刺激能力,导致癌抗原呈递减少和抗炎细胞因子如I-10增加,TIGI还可以诱导其他细胞如肿瘤细胞的PVR信号传导;

(3)第三步: TIGIT+ Tregs或PVR刺激的髓样细胞可以抑制CD8+T细胞效应或偏斜CD4+T细胞的极化;

(4)第四步:TIGⅠT可以直接抑制CD8+T细胞效应,或者TIGIT+treg可以抑制CD8+T细胞,防止癌细胞的清除。