CAR-T细胞治疗最新研究进展（2022年1月）每周更新
【1】Nat Chem Biol：开发出可作为微型制药厂的CAR-T细胞，不受T细胞衰竭的影响
2022-01-03报道，在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（SKI）的研究人员开发出新的CAR-T细胞，它们可以做一些它们的前辈不能做的事情：制造药物。相关研究结果于2021年12月30日在线发表在Nature Chemical Biology期刊上，论文标题为“Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ”。
标准版的CAR-T细胞是在实验室中设计的，以识别癌细胞表面上的特定标志物。当这些CAR-T细胞被输注回给患者时，它们会增殖并发起攻击，充当一种 “活的药物”。
论文共同通讯作者、SKI分子药理学项目主任David A. Scheinberg说，“我们称它们为SEAKER细胞。SEAKER是合成酶武装的杀伤（Synthetic Enzyme-Armed KillER）细胞的缩写。这些细胞结合了免疫细胞的靶标搜索能力和局部产生强效抗癌药物的能力，以达到双重效果。”
SKI研究人员和CoImmune公司的重点将放在癌症上。Scheinberg博士推测，针对癌症的临床试验大约需要两到三年的时间。
原文：Thomas J. Gardner et al. Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ. Nature Chemical Biology, 2021, doi:10.1038/s41589-021-00932-1.
【2】Blood Cancer Discov：阻断γ干扰素有望降低CAR-T细胞的不良反应
2021-12-30报道，在一项新的研究中，来自美国麻省总医院的研究人员开发出一种新的方法，它有潜力减少与嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法相关的严重不良反应。相关研究结果于2021年12月10日在线发表在Blood Cancer Discovery期刊上，论文标题为“Blockade or deletion of IFNg reduces macrophage activation without compromising CAR-T function in hematologic malignancies”。论文通讯作者为麻省总医院细胞免疫学项目主任Marcela Maus博士。
Maus说，“CAR-T细胞疗法的主要限制之一是它引起的暂时性副作用：高烧、低血压和其他被称为‘细胞因子释放综合征’的迹象。”她补充说，在严重的情况下，出现细胞因子释放综合征的患者可能需要重症监护。
Maus总结说，“综合来看，这提示着我们可以将毒性和疗效分开。阻断或敲除CAR-T细胞中的这种细胞因子可能能够预防或治疗细胞因子释放综合征，同时仍然保留[CAR-T细胞疗法]的抗肿瘤效果。这可能使CAR-T细胞成为患者更容易接受的疗法。”Maus指出，还需要进行更多的研究来了解IFNγ在CAR-T细胞治疗实体瘤中的作用。
原文：Stefanie R Bailey et al. Blockade or deletion of IFNg reduces macrophage activation without compromising CAR-T function in hematologic malignancies. Blood Cancer Discovery, 2021, doi:10.1158/2643-3230.BCD-21-0181.
【3】Nat Commun：新鲜制造的靶向CD19的CAR-T细胞比低温冻存的CAR-T细胞更有效地治疗B细胞恶性肿瘤
2021-12-30报道，在最新一项报道称，新设计的靶向CD19抗原的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR19-T）对治疗成人和儿童B细胞恶性肿瘤患者很有效，尤其是在大学附属医院塞德曼癌症中心（University Hospitals Seidman Cancer Center）提供的医疗场所制造时。这是2021年12月10日发表在Nature Communications期刊上的一项新的研究得出的结论。该研究详细介绍了用于治疗复发性/难治性小儿B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）或成人B细胞淋巴瘤患者的CAR19-T细胞的两项I期临床试验。
论文共同作者、大学附属医院塞德曼癌症中心细胞治疗运营主任Jane Reese Koc说，“医疗场所制造可以通过消除低温冻存和将细胞运输到集中设施的需要来提高性能和可获得性。这项研究的结果支持这种方法的安全性和有效性。”
此外，Wald博士及其同事们最近还报告了他们确定潜在生物标志物方面的研究工作，这些生物标志物可能有助于预测接受CAR-T细胞疗法的患者的临床结果。他说，“我们希望这将有助于设计下一代的CAR-T细胞疗法。”
原文：Michael Maschan et al. Multiple site place-of-care manufactured anti-CD19 CAR-T cells induce high remission rates in B-cell malignancy patients. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-27312-6.
【3】Nat Commun：通过在肿瘤位点提高免疫力来增强机体的抗癌作用效果
2021-12-22报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Biomimetic nanoparticles deliver mRNAs encoding costimulatory receptors and enhance T cell mediated cancer immunotherapy”的研究报告中，来自俄亥俄州立大学等机构的科学家们通过研究对小鼠进行研究发现，利用纳米技术来提高癌症肿瘤位点的免疫反应或许能增强晚期疾病中免疫疗法治疗的效率。
本文研究提供了一定的证据表明研究者所开发的新型技术平台或能用来增强免疫疗法的治疗效果。为此研究人员还想测试更多的材料来观察是否其能运输mRNA至更多的T细胞来进一步增强其效率，最终研究人员希望，在某些癌症上，这或许能帮助通过诱导抗肿瘤免疫力来产生更强的免疫系统功能。 综上，本文研究结果支持了一种概念，即将编码共刺激受体的mRNA与其相应的激动性抗体相结合来作为一种新型策略，从而增强癌症免疫疗法的治疗效率。
原文：Li, W., Zhang, X., Zhang, C. et al. Biomimetic nanoparticles deliver mRNAs encoding costimulatory receptors and enhance T cell mediated cancer immunotherapy. Nat Commun 12, 7264 (2021). doi：10.1038/s41467-021-27434-x
【4】Cancer Immunol Res：识别出有望改善机体抗肿瘤免疫力和癌症免疫疗法效率的T细胞内在治疗性靶点
2021-12-20报道，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Immunology Research上题为“NKG7 is a T-cell intrinsic therapeutic target for improving antitumor cytotoxicity and cancer immunotherapy”的研究报告中，来自梅奥诊所等机构的科学家们通过研究发现，添加信使RNA（mRNA）疗法或能改善那些对疗法没有反应的患者对癌症免疫疗法的反应，免疫疗法能利用机体自身的免疫系统来帮助预防、控制和消灭癌症。
医学博士Haidong Dong说道，我们发现，通过向免疫细胞中引入mRNA就有可能产生有用的蛋白质来改善机体的抗肿瘤免疫力，而并不需要尝试改变基因组自身；这种方法有望被用于整个医学领域，将从单细胞RNA测序中所获得的信息引入到基于mRNA的疗法开发中去。这篇研究报告中，研究人员在实验室开发了一种特殊的免疫系统蛋白—单克隆抗体，其能检测肿瘤组织中的蛋白水平，研究者旨在确定是否特定患者机体的肿瘤反应性免疫细胞中含有适当的蛋白质水平，并以此作为潜在的生物标志物来进行治疗性干预措施的开发。
综上，本文研究中，研究人员识别出NKG7或许能作为CD8+ T细胞的细胞毒性功能的必要组分，同时他们建立了NKG7或能作为增强癌症免疫疗法的T细胞的内在治疗性靶点。
原文：Ti Wen, Whitney Barham, Ying Li, et al. NKG7 is a T-cell intrinsic therapeutic target for improving antitumor cytotoxicity and cancer immunotherapy, Cancer Immunol Res (2021). DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0539
【5】Nat Med：病例研究显示一名多发性骨髓瘤患者在接受BCMA CAR-T细胞治疗出现类似于帕金森病的神经系统症状
2021-12-19报道，在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员首次报告与一种称为CAR-T细胞疗法的新形式免疫疗法有关的潜在严重副作用，其中这种CAR-T细胞疗法近期被批准用于治疗多发性骨髓瘤。他们的发现作为病例研究发表在2021年12月的Nature Medicine期刊上，论文标题为“Neurocognitive and hypokinetic movement disorder with features of parkinsonism after BCMA-targeting CAR-T cell therapy”。
在这项新的研究中，这些作者分析了CAR-T细胞输注后的临床数据、血液、脊髓液和大脑样本。由Miriam Merad博士领导的西奈山伊坎医学院人类免疫监测中心在血液和脊髓液中发现了CAR-T细胞，这使得科学家们相信这一现象导致这些CAR-T细胞靶向基底神经节，渗透到大脑中，从而导致帕金森病样症状。 尽管这些发现受限于一个固有的事实，即这是一项关于单个患者反应的病例研究，但是一项关于BCMA CAR-T细胞疗法的临床试验也报告说，这项临床试验中5%的患者出现了运动和神经认知方面的治疗相关不良反应。这些作者还在健康人的大脑中发现了BCMA表达的证据。
原文：Oliver Van Oekelen et al. Neurocognitive and hypokinetic movement disorder with features of parkinsonism after BCMA-targeting CAR-T cell therapy. Nature Medicine, 2021, doi:10.1038/s41591-021-01564-7.
【6】Blood Cancer Discov：新研究指出NGS-MRD可准确预测CAR-T细胞治疗后的白血病复发，并有足够的时间进行干预
2021-12-19报道，在一项新的研究中，美国南加州大学凯克医学中心儿科教授Michael Pulsipher博士及其团队发现在接受tisagenlecleucel（Kymriah）治疗的儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中，基于DNA测序的治疗3至12个月后的残留疾病检测能准确识别所有最终会复发的患者，而其他方法的预测性则较差。相关研究结果于2021年12月1日在线发表在Blood Cancer Discovery期刊上，论文标题为“Next-Generation Sequencing of Minimal Residual Disease for Predicting Relapse after Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia”。
Pulsipher说，“这是第一篇论文，显示了一种能识别非常特异性的复发标志物的方法，它可使临床医生能在复发前增加额外的治疗，从而防止复发。”
原文：Michael A. Pulsipher et al. Next-Generation Sequencing of Minimal Residual Disease for Predicting Relapse after Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood Cancer Discovery, 2021, doi:10.1158/2643-3230.BCD-21-0095.
【7】CD19 CAR-T细胞疗法！吉利德Yescarta治疗难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)：5年存活率42.6%，其中92%治愈!
2021-12-17报道，吉利德科学（Gilead Sciences）近日在第63届美国血液学会年会和博览会（ASH 2021）上公布了评估CD19 CAR-T细胞疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）治疗难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者关键ZUMA-1试验的5年随访数据。 值得一提的是，Yescarta是第一个报告关键研究5年生存数据的CAR-T细胞疗法，一次性输注显示出持久的长期生存益处。具体而言，在所有接受Yescarta一次性输注治疗的患者中，5年总生存率（OS）为42.6%（95%CI:32.8-51.9）。在完全缓解（CR）的患者中，5年OS率为64.4%（95%CI:50.8-75.1），中位生存时间尚未达到。 特别是，在随访5年时仍然存活的患者中，有92%自从一次性输注Yescarta后没有接受任何额外治疗，这表明这些患者已经治愈。
原文：Yescarta® Is First CAR T-cell Therapy to Report Five-Year Survival Data From Pivotal Study Showing Durable Long-Term Survival in Patients With Refractory Large B-cell Lymphoma
【8】下一代CAR-T平台！诺华公布T-Charge平台首批细胞疗法人体临床数据：疗效显著!
2021-12-16报道，诺华（Novartis）近日在2021年第63届美国血液学会（ASH）年会上公布了下一代CAR-T平台T-Charge的首批人体数据。T-Charge是诺华生物医学研究院（NIBR）创新的下一代CAR-T平台，将成为诺华管线中各种新的研究性T细胞治疗开发的基石。通过T-Charge平台，诺华的目标是用新产品革新CAR-T细胞治疗。 会上，诺华公布了YTB323（抗CD19）和PHE885（抗CDMA）正在进行的1期临床试验的早期临床数据。YTB323和PHE885是使用T-Charge平台开发的首批诺华CAR-T细胞疗法。值得注意的是，初始疗效数据显示，接受剂量水平2（DL2，12.5×10E6 CAR+细胞）YTB3231治疗的15例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，第3个月时，完全缓解率（CR）达到了73%（95%CI:44.9,92.2）。此外，接受2种最高剂量PHE885治疗的11例多发性骨髓瘤（MM）患者，最佳总缓解率（ORR）达到了100%。
原文出处：Novartis announces T-Charge™, next-generation CAR-T platform with first-in-human data at ASH 2021
【9】D19 CAR-T细胞疗法！吉利德Yescarta治疗复发/难治惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)：总缓解率高达92%！
2021-12-14报道，吉利德科学（Gilead Sciences）近日在2021年第63届美国血液学会（ASH）年会上公布了CD19 CAR-T细胞疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（r/r iNHL，包括滤泡性淋巴瘤[FL]）成人患者2期ZUMA-5研究的最新2年结果。 值得一提的是，Yescarta是第一个报告r/r iNHL关键试验2年数据的CAR-T细胞疗法。会上数据显示，在所有接受单次Yescarta输注治疗的患者中，总缓解率（ORR）达到了92%，完全缓解率（CR）达75%。在滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，有57%的患者在中位随访31个月时处于持续缓解。
原文：Yescarta® Demonstrates Durable Two-Year Clinical Benefit in Adults With Relapsed or Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma Including Follicular Lymphoma
【10】Nat Biotechnol：科学家发现治疗白血病的新型免疫疗法
2021-12-12报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“T cells targeted to TdT kill leukemic lymphoblasts while sparing normal lymphocytes”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究开发了一种治疗白血病的新型疗法，研究者表示，这种疗法或能杀灭急性淋巴细胞白血病（CLL）患者机体的癌细胞，同时研究人员还想进行一项临床研究测试这种新型疗法治疗其它类型癌症的可行性。
目前研究人员正在进行一项临床试验，即对缺乏治疗方法的CLL患者进行研究来测试这种新型疗法的安全性和有效性，同时他们还计划进行实验室和动物模型研究测试这种方法在更多类型癌症中的应用。综上，本文研究结果表明，靶向TdT的TCR修饰T细胞或能作为一种治疗B-CLL和T-CLL的新型免疫疗法，同时其还能保留正常的淋巴细胞及其功能。
原文：Ali, M., Giannakopoulou, E., Li, Y. et al. T cells targeted to TdT kill leukemic lymphoblasts while sparing normal lymphocytes. Nat Biotechnol (2021). doi：10.1038/s41587-021-01089-x
【11】Cell：CAR-T治疗实体瘤关键新靶点——ID3和SOX4
2021-12-11报道，最新发表在Cell杂志上的一项研究中，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一个科学家团队揭示了CAR-T耗竭过程的关键分子机制，并指出了克服耗竭过程的潜在有效策略，为CAR-T治疗实体瘤带来了新的希望。CAR-T先驱Carl H. June教授是这篇论文的共同通讯作者之一。
研究中，CarlH. June教授及其同事开发了一个lab-dish模型，使他们能够全面研究用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的耗竭过程。研究发现，遗传调节因子ID3和SOX4在T细胞耗竭过程中发挥了关键作用，沉默这两个因子大大提升了CAR-T杀伤肿瘤的效果。 具体来说，他们设计了一款间皮素（mesothelin）靶向CAR-T细胞，并让这种CAR-T细胞暴露于表达间皮素的胰腺肿瘤细胞4周。分析显示，CAR-T细胞除了表现出一些典型的耗竭迹象，也有一些先前研究中未明显展露的变化，如一些T细胞身份发生改变：从T细胞部分转换为NK细胞。科学家们在来自癌症患者的耗竭CAR-T细胞中也发现了类似T细胞向NK细胞转变的迹象。
研究进展最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 1601
