【儿科每日一文】专家笔谈丨微生物与人类健康、疾病

重庆医科大学儿童医院 黎海芪

认识微生物对人类健康的影响是近年来中最引人瞩目的医学进展内容之一，也是目前研究的热点。研究已明确微生物伴随人的一生，参与宿主生理调节，是人体健康和疾病发生的一个关键决定因素^[1]。

1.人体内的微生物数量之大超乎想象

先进的测序技术与微生物组生物信息传递途径的发展了解到人体有庞大数量的微生物群，包括细菌、病毒和真核生物（如真菌）^[2]。最初估计人体内的微生物细胞数量是人体细胞的10倍，现修正为1.3:1^[1]。虽然人体内的微生物数量接近于人体细胞数，但人体内的微生物基因数多达3百万个，约为人体基因的150倍。故有人形象比喻人类像是穿着衣服的微生物^[3]。

2.肠道微生物有许多对人体健康重要的功能

宿主免疫系统与共生肠道菌群的平衡是维持健康的关键。肠道微生物影响人体免疫状态、避免病原性微生物定植，具有一定代谢和营养功能，参与维生素K、B₁、B₆、B₁₂和叶酸合成。但栖息在人体的微生物均为异养性，且在人体有固定的栖息部位，如上呼吸道、消化道、皮肤、生殖系统。消化道微生物的量随食物从胃至小肠、结肠密度逐渐增加。人类消化道有许多有益微生物与宿主共生，如双歧杆菌、乳酸杆菌^[4]。

3.微生物与生命早期1000天的关系

1986年David Barkerd首先提出成人疾病发生的起源是产前因素的概念，即DOHaD理论(Developmental Origins of Health and Diseases)^[5]。DOHaD理论认为母亲孕期营养状况（胎儿营养）、出生后的早期营养状态与以后成人期慢性疾病有关。2008年国际权威医学杂志“柳叶刀”发表了5篇以证据为基础的关于母亲与儿童营养不良的系列文章，以成本效益分析了干预和治疗营养不足的效果。结果显示，胎儿期9个月和生后24月龄内是投资回报率最高的关键期。即生命早期1000天（即胎儿期与生后2年）是一生健康最重要的时期，也是儿童营养不良的干预“窗口期”^[6,7,8,9,10]。1000天的结果与DOHaD理论观点一致。近来的研究证实，母亲妊娠期阴道和肠道微生物种类增加与胎儿神经细胞的产生、迁移以及凋亡时间一致，即神经发育关键期与微生物群种类的改变时间重叠（图1），亦与1000天和DOHaD理论一致。

图1 胎儿神经发育关键期与微生物群种类的改变时间重叠

研究显示，母亲体内的微生物可垂直传输给子女，母体内微生物改变可影响胎儿发育。母亲肠道中的微生物与产前、产后食物、药物、情绪有关，即外因也影响母亲肠道微生物组成。虽然研究显示胎儿肠道已有少量细菌定植，但婴儿肠道微生物群主要是生后建立的，肠道微生物种类逐渐增加与成熟。生后第一天始婴儿肠道微生物的组成取决于婴儿的食物以及出生的环境。所以有人形象描述母亲乳汁喂养婴儿=婴儿有更多的微生物和更好的微生物种类(Breastfed baby=more bugs and better bug diversity)。特别重要的是，新生儿肠道定植的微生物与喂养方式有关，每日摄入800mL人乳可同时摄入10⁵–10⁷细菌，帮助肠道定植的微生物。从人乳转为牛乳喂养可改变婴儿肠道微生物构成，如大便艰难梭菌量显著下降^[4]。同样，自然分娩的婴儿也有更多的微生物和更好的微生物种类。随年龄增长肠道微生物种类增加，至儿童3-5岁时肠道微生物基本稳定（图2）。

图2 微生物进入人体时间与发展

故婴幼儿期又称之为“肠道微生物发展的最好窗口期”(the window of opportunity for microbiota manipulation)，是建立稳定肠道微生物的关键期，即采用食物干预可帮助儿童肠道微生物发展，有利于儿童生长与发育。儿童肠道细菌种类增加即肠道微生物发展将影响儿童的一生。人乳喂养、宠物、户外活动、减少抗生素应用、多食蔬菜水果均有助于4-5岁前儿童肠道微生物种类的增加^[3]。

4.人体微生物的特殊性

有学者形容肠道微生物的特殊性就像一个人的身份证“ID”卡。因为所有人1/3的肠道微生物是相似的，2/3的肠道微生物是个人特有的。即每个人的肠道微生物就像人的指纹是不相同的，可以帮助识别。甚至双胞胎都有各自的肠道微生物“指纹”^[3,11]。虽然益生菌、抗生素、益生元可能会暂时改变肠道微生物数量和种类，但一旦益生菌、抗生素、益生元撤出，儿童肠道微生物将回复至原来的构成状态。因此，最初定植的肠道微生物被认为是“预编程的”(pre-programmed)。虽然可在一定程度上从宿主的基因预测肠道微生物的构成，但各种外环境因素（如胎儿：出生方式、抗生素的使用、新生儿营养状况；母亲：营养、压力、年龄、卫生状况以及细菌感染等）可致个体之间的微生物发展差别，结果形成个体之间对疾病的敏感性差别^[12]。

5.肠道微生物与脑健康与疾病有关

神经系统、肠道和其他器官都起源于同一个神经嵴，具有常见的组织化学特征，神经系统有产生胺和肽的细胞^[13]。1960-1970年代人们在脑和消化道发现几种多肽后，首次提出“肠-脑-轴”概念，认为脑对控制消化道功能有很重要作用^[14] 。神经肽在神经系统以及神经元与其他细胞之间是重要的调节介质。神经肽，如P物质、降钙素基因相关肽、神经肽y(NPY)、血管活性肠肽、生长抑素和促肾上腺皮质激素释放因子均可能参与肠道-脑轴的双向交流，同时可能影响肠道微生物组与肠道-脑轴的关系^[14]。近年从与肠病频繁并存的精神障碍提示消化道(GIT)与中枢神经系统(CNS)有特殊的联系, 又称之为“肠-脑轴”。研究显示肠道微生态在调节消化道功能的重要性，扩展概念为“微生物-肠-脑轴”(MGBA)^[15]。MGBA与神经、内分泌、免疫功能有双向信号通道（图3）。

图3 微生物-肠-脑轴(MGBA)

近年关于微生物组和大脑健康和疾病发生的文章日益增多。以2018年爱尔兰APC微生物组研究所的生物精神病学专家Martin G. Codagnone,Simon Spichak等撰写关于“微生物编程：微生物组和大脑健康和疾病的发展起源” 一文^[16]与2019年爱尔兰APC微生物组研究所、爱尔兰国立科克大学解剖学和神经科学、精神病学和神经行为科学等相关专家John F. Cryan等发表长达137页的关于“微生物组-肠道-脑轴”^[1]综述为代表，阐述微生物组与人类大脑健康和疾病的发展起源联系。基于BARKER的推论与近年的研究证实存在于人体内的微生物是与人体健康密切相关一个重要的因素。将微生物组加入疾病发生起源的3个因素中，即产前、产后、遗传与微生物组与对人类脑健康与产生疾病的编程影响（图4）^[16]。过去10余年的研究结果使人们逐渐认识肠道微生物对肠道-脑轴交流作用，肠道微生物组对脑发育和维持功能可能有关键作用（图5）^[16]。

图4 对脑健康与产生疾病影响的四个因素

图5 产前、产后环境因素对健康的影响

尽管动物和临床研究结果越来越多的证据显示微生物组与许多精神疾病、神经系统疾病和神经退行性疾病发生有关。然而，在这个领域得出结论还为时尚早，因此临床上宜避免过度解释目前的研究结果^[1]。肠易激综合征(IBS)采用微生物安慰剂对照试验，结果显示症状有改善-是唯一的临床研究。目前仅仅是推测微生物组变化是精神疾病、神经系统疾病发生的中心环节，尚无证据证实。至今仍然有许多与精神生物学有关的关键问题尚待回答，如需要确定微生物使用的最佳剂量、种类以及治疗时间；更重要的是转变研究方法-从目前单纯的相关关系分析研究方法转为前瞻性纵向设计研究，包括治疗方法的大规模试验，进行因果机制分析。此外，应用微生物治疗中最困难的问题是以微生物群为基础的医学如何界定健康微生物。个体间微生物构成的差异很大，使用微生物治疗的目标具有很大挑战性，目前的治疗往往是“一种方法适合所有人”。笔者认为一个很重要的问题是如何从人体微生物的特殊性-肠道微生物“指纹”认识不同精神生物学疾病发生的机理，即何种肠道微生物结构易于发生ADHD，何种肠道微生物结构易于发生ASD等等。同样，如何避免肠道微生物“指纹”对治疗的影响。

尽管微生物与人类健康的关系充满挑战，但微生物治疗将是研究有效的个体化医学方法的最好途径与机会。人们已关注到食物对肠道微生物的调节作用，即食物-微生物-肠道-脑轴作用。也许希波克拉底曾说过的“食物是人类的良药”可修改为“调节肠道微生物的食物将成为人类大脑健康的良药”。

参考文献:

1.John F. Cryan, Kenneth J. O’Riordan, Caitlin S. M. Cowan,et al:THE MICROBIOTA–GUT-BRAIN AXIS. Physiol Rev, 2019, 99:1877–2013

2.William Ju：The Gut Microbiome and its Impact on the Brain. Jun 6, 2019

https://med.libretexts.org/Bookshelves/Pharmacology_and_Neuroscience/Book%3A_Neuroscience_(Ju)/04%3A_Emergent_Topics_in_Neuroscience/4.01%3A_The_Gut_Microbiome_and_its_Impact_on_the_Brain ）

3.Top 5 facts about the microbiota. BY INNOVIXLABS ON FEBRUARY 25, 2019

HTTPS://INNOVIXLABS.COM/BLOGS/INSIGHTS/TOP-5-FACTS-ABOUT-THE-MICROBIOTA

4.Dorota Gumiela :Human microbiome as a source of folate modifiable by nutritional and non-nutritional factors. Pomeranian J Life Sci 2019;65(2)

5.Barker DJ, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet 1986;i:1077–1081

6.Robert E Black, Lindsay H Allen, Zulfiqar A Bhutta,et al.:Maternal and child undernutri-tion: global and regional exposures and health consequences. The Lancet, Volume 371, Number 9608, 19 January 2008

7. Cesar G Victora, Linda Adair, Caroline Fall,et al.: Maternal and child undernutrition: consequences for adult health and human capital. The Lancet, Volume 371, Number 9609, 26 January 2008

8. Zulfiqar A Bhutta, Tahmeed Ahmed, Robert E Black,et al.：What works? Interventions for maternal and child undernutrition and survival.The Lancet, Volume 371, Number 9610, 2 February 2008  

9.Jennifer Bryce, Denise Coitinho, Ian Darnton-Hill,et al.：Maternal and child undernutrition: effective action at national level. David Pelletier, Per Pinstrup-Andersen. The Lancet, Volume 371, Number 9611, 9 February 2008

10.Saul S Morris, Bruce Cogill and Ricardo Uauy for the Maternal and Child Undernutri-tion Study Group Members.:Effective international action against undernutrition: why has it proven so difficult and what can be done to accelerate progress? The Lancet, Volume 371, Number 9612, 16 February 2008

11.Eric A. Franzosa, Katherine Huang, James F. Meadow,et al:Identifying personal microbiomes using metagenomic codes. PNAS | Published online May 11, 2015. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1423854112

12.Aleksandra Duda?Chodak, Tomasz Tarko,Pawe? Satora, Pawe? Sroka: Interaction of dietary compounds, especially polyphenols,with the intestinal microbiota: a review. Eur J Nutr (2015) 54:325–341)

13.Pearse AGE. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept. J Histochem Cytochem. 1969; 17(5):303–313

14.Peter Holzer and Aitak Farzi: Neuropeptides and the Microbiota-Gut-Brain Axis. Adv Exp Med Biol. 2014 ; 817: 195–219

15.John Bienenstock, Wolfgang Kunze, and Paul Forsy: Microbiota and the gut–brain axis. Nutrition ReviewsVR,2015, Vol. 73(S1):28–31

16.Martin G. Codagnone, Simon Spichak，Siobhain M. O’Mahony，et al.Programming Bugs: Microbiota and the Developmental Origins of Brain Health and Disease. Biological Psychiatry, 2018. www.sobp.org/journal

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