直面肾移植术后急性排斥相关问题

肾移植后急性排斥反应在临床较为常见，免疫抑制剂的出现促进和推动了肾移植质量的提高，免疫抑制剂的合理应用对肾移植患者至关重要，成为影响患者生存率的重要因素。那么，直面肾移植术后急性排斥相关问题，我们如何应对？

直面肾移植术后急性排斥

患者男性，28 岁，既往高血压病史 2 年，因「肌酐升高 2 年余，血液透析 1 月」入院，计划行肾移植术。移植前配型检查 PRA 阴性，同其母配型良好。

入院后完善相关辅助检查，排除手术禁忌，于 2021 年 8 月 9 日行亲属活体肾移植术。供肾为右肾，利用供体生殖静脉延长深静脉。术前给予巴利昔单抗诱导治疗，术后免疫抑制方案为他克莫司、麦考酚钠肠溶片、甲强龙。术后患者恢复情况可，尿量可，术后每日移植肾彩超，显示血流较丰富，阻力指数基本正常，但肌酐下降较缓慢。

术后第 3 天，患者引流液偏红，白天尿少，每小时不足 50 mL，超声提示移植肾肿胀、血流阻力指数为 1，舒张期血流消失，可见反向血流。CT 见肾上极血肿形成。

下一步该如何治疗？（单选）

A、手术

B、内科保守治疗

C、观察

答案：A

给予患者急症手术探查，术中间移植肾肿胀，张力较高，背侧被摸裂开，渗血较明显，清理血块后移植肾血流改善，肾张力改善。术中移植肾穿刺送病理检查。患者 PRA 阴性，非 HLA 阳性。MICA / AT1R-Ab 阴性。

病理结果回符合移植肾急性抗体介导的排斥反应。

给予利妥昔单抗 200 mg，rATG 50 mg 4 天，血浆置换、丙种球蛋白治疗，患者肾血流可。尿量 1000 mL/24 h 左右，间断透析治疗。FK506 维持在较低线水平，后再次复查 HLA 抗体阴性。术后 3 周再次移植肾穿刺活检，病理提示交界性 T 细胞介导的排斥反应。

再次给予 rATG 50 mg 3 天，尿量逐渐增多至 3000 mL/24 h 左右，自觉状况较好。多次复查移植肾超声，移植肾实质回声偏强，但血流阻力 0.7 左右。

以上病例分享来自山东第一医科大学第一附属医院张晓明教授。并提出疑问：术后早期排斥的原因？下一步如何治疗？

带着问题，带着疑惑，本期丁香播咖肾医大讲堂，设置了专题讲座、圆桌讨论和病例讨论等多个环节，特邀天津市第一中心医院莫春柏教授和河南省人民医院闫中天教授担任大会主席。中山大学附属第三医院孙其鹏教授分享「DD 时代预防肾移植后急性排斥：从关注免疫风险到关注 DGF 风险」专题讲座。

从关注免疫风险到关注 DGF 风险

1. 预防肾移植后急性排斥，关注免疫风险是一个重要方面

无免疫抑制剂药物时代，排斥反应发生率高达 80 %，患者 1 年存活率仅 40 %。环孢素（CsA）的问世使排斥反应发生率大幅降低。而随着时代的进步，多种新型免疫抑制剂问世，排斥反应降低至 15 %，患者 1 年存活率提升至 95 %^[1]。目前，国内外肾移植的急性排斥发生率虽然较低，但是一旦发生危害严重，是导致肾移植术后移植物失功的主要原因。其中，抗体介导的排斥反应（ABMR）是导致移植物失功的最主要原因 ^[2]。无论早期还是晚期急性排斥反应，均显著降低移植物远期存活率。对于肾移植后急性排斥，积极预防是关键。针对急性排斥的预防，重视对免疫风险的监测和管理 ^[3]。

● 移植前：供受者 HLA 配型；群体反应性抗体（PRA）、补体依赖淋巴细胞毒试验（CDC）、预存供者特异性抗体监测。 

● 移植后：常规监测供者特异性抗体（DSA），了解有无新生供者特异性抗体（dnDSA）。

2.DD 时代预防肾移植后急性排斥还应该关注 DGF 风险

除免疫风险以外，预防肾移植后急性排斥还应该关注移植物功能延迟恢复（DGF）。缺血再灌注损伤是 DGF 的核心机制，也为 T 细胞活化和发生急性排斥铺平了道路。

● 一项长达 12 年的观察性研究 ^[4]，发现 DGF 患者急性排斥反应率较无 DGF 患者显著升高，DGF 与急性排斥反应风险增加显著相关。

● 一项回顾性研究 ^[5]，评估供体年龄对移植物存活的影响，发现年龄较大的供体肾脏比年轻供体肾脏具有更强的免疫反应。

DD 时代，老龄供肾来源占比逐渐增加，而且供者存在高血压或糖尿病比例也在增多。因此，应该关注免疫风险和 DGF 风险双管齐下 ^{[6, 7]}。

● 免疫风险：HLA 错配位点多、PRA＞0、预存或术后新生 DSA、血型不匹配、多次移植

● DGF 风险：高龄供者、供者存在高血压或糖尿病、终末肌酐上升、供者死因因为缺氧 / 脑血管病、DCD 供者、受者透析时间长、冷热缺血时间长

3. 高免疫 / 高 DGF 风险人群中，rATG 诱导治疗降低 DGF 和急性排斥一石二鸟

从机制来看，兔抗胸腺细胞球蛋白（rATG）可通过多种机制预防排斥反应，能够通过抑制免疫和免疫外机制预防 DGF，同时降低 DGF 和降低急性排斥反应。

● rATG 直接抑制白细胞迁移，下调白细胞粘附分子的表达，直接减少缺血再灌注的炎症损伤。

● rATG 通过耗竭 T 细胞减少缺血再灌注引起的免疫损伤。

● rATG 延迟钙调磷酸酶抑制剂（CNI）使用，减少肾脏损伤，同时不增加排斥反应风险。

2009 年 KDIGO 肾移植受者管理指南：

● 对于高免疫风险的肾移植受者，采用抗淋巴细胞抗体替代 IL-2RA 作为诱导免疫用药

● 对于高 DGF 风险肾移植，如 ECD 供肾或冷缺血时间延长，可使用淋巴细胞耗竭类药物进行诱导免疫治疗

2019 年中国器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范：对于发生 DGF 及排斥反应高风险者多选择 T 淋巴细胞清除性抗体进行诱导治疗。

紧随其后，中山大学附属第一医院刘龙山教授带来「肾移植急性排斥的早诊断和早治疗」的精彩讲解，全国各地知名移植外科大咖相聚云端并参与讨论。

肾移植急性排斥的早诊断和早治疗

1. 肾移植后急性排斥的早诊早治

急性排斥反应最常发生于移植术后 3 个月内，是肾移植术后常规监测的重要并发症，这段时间临床需要密切监测急性排斥。大部分急性排斥无症状，主要通过动态监测血肌酐的水平来发现。除了肌酐以外，还需要监测尿蛋白、尿蛋白肌酐比值、免疫学标记物 DSA 水平。但是常规监测指标没有特异性，目前正在探索多种新型生物标记物。目前。供体来源游离脱氧核糖核酸（dd-cfDNA）预测和诊断急性排斥是研究的热点 ^[8]。对于疑似急性排斥诊断的患者，建议早治疗。

2. 移植肾病理活检指导急性排斥诊断和治疗的金标准

移植肾活检具有确定是否急性排斥、区分急性排斥类型以及评估急性排斥严重程度的重要作用。移植肾活检是急性排斥确诊和分型的金标准，临床医生不应该仅依靠临床参数诊断急性排斥，在可能情况下应该考虑移植肾活检。

3.rATG 在治疗急性排斥中的价值

早期研究证实 ^[9]，激素基础上加用 rATG 治疗急性排斥，可更快控制急性排斥，移植物存活率更高。肾移植后发生活检证实的急性排斥，使用 rATG 治疗可显著延长移植物存活时间。临床中治疗急性排斥应依据指南尽早启动 rATG 治疗。

刘龙山教授在中提及他们临床中遇到的几例经典病例，陆续发现临床稳定状态患者，PRA 检测中发现 PRA 阳性，dd-cfDNA 阳性，完善肾脏穿刺活检，存在亚临床排斥，并给予相应处理。因此 dd-cfDNA 用于预测急性排斥具有挑战：

※ dd-cfDNA 不是移植排斥的特定标志物，其升高与多种原因所致的移植物损伤有关

※ dd-cfDNA 研究技术平台不统一，缺乏对 dd-cfDNA 定量方法本身可靠性的严谨验证数据

课程介绍

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审批编号：MAT-CN-2128073-1.0-11/2021

参考文献：

1. Zand MS. Immunosuppression and immune monitoring after renal transplantation. Semin Dial 2005; 18(6):511-519.

2. Sellares J, de Freitas DG, Mengel M, Reeve J, Einecke G, Sis B, et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant 2012; 12(2):388-399.

3. 中华医学会器官移植学分会。肾移植排斥反应临床诊疗技术规范。器官移植 2019; 10 (5):505-512.

4. Wu WK, Famure O, Li Y, Kim SJ. Delayed graft function and the risk of acute rejection in the modern era of kidney transplantation. Kidney Int 2015; 88(4):851-858.

5. Fijter JW, Mallat MJK, Doxiadis IIN, Ringers J, Rosendaal FR, Claas FHJ, et al. Increased immunogenicity and cause of graft loss of old donor kidneys. J Am Soc Nephrol 2001; 12(7):1538-1546.

6. 中华医学会器官移植学分会。中国肾移植受者免疫抑制剂治疗指南（2016 版）. 器官移植 2016; 7 (5):327-331.

7. 中华医学会器官移植学分会。肾移植术后移植物功能延迟恢复诊疗技术规范。器官移植 2019; 10 (5):521-525.

8. Eikmans M, Gielis EM, Ledeganck KJ, Yang J, Abramowicz D, Claas FFJ. Non-invasive Biomarkers of Acute Rejection in Kidney Transplantation: Novel Targets and Strategies. Front Med (Lausanne) 2018; 5:358.

9. Filo RS, Smith EJ, Leapman SB. Therapy of acute cadaveric renal allograft rejection with adjunctive antithymocyte globulin. Transplantation 1980; 30(6):445-449.