血液透析抗凝剂的使用

血液透析（HD）时，必须使用抗凝剂，其目的要达到防止透析器和血液管道中凝血，又不引起体内出血。Abel 、Rowntree和Turner于1913年开始研究HD，最早使用水蛭素抗凝，因其毒性，一直未能广泛应用。Mclean1916年发现肝素，同样因其毒性未能用于临床。二十年后，随着肝素制剂的改进，Thalhimer首先成功地把肝素用于血透抗凝。从而解决了血液透析技术中的一大难题。迄今60余年，肝素仍是血透抗凝的主要药物。

1．监测血透的抗凝指标

HD时，使用抗凝剂预防体外循环管路的凝血。如果抗凝剂量不够，循环管路将发生凝血，透析效率降低，血液丢失；抗凝剂过量，患者在HD时及透析后有出血的危险。由于每个患者对抗凝剂敏感性和排泄率不同，为达到均一和足量的抗凝，必须建立可靠反映抗凝程度的试验，根据试验结果，调整抗凝剂的用量。

1．1循环血路眼观检查

若出现血液呈深暗色、透析器出现黑色线条、滴壶和静脉空气捕捉器有泡沫及透析器动脉端出现血块等情况，均提示体外循环可能发生凝血。此时，阻断血液入口，用生理盐水冲洗，便可判断整个体外循环血路有无凝血。

1．2循环血路压力测定

透析机动脉压和静脉压变化可反映体外循环凝血部位。泵后动脉压增高，静脉压降低，说明两测压口之间的血路有凝血。泵后动脉压和静脉压均增高，说明静脉测压口回心血路有凝血。泵后压急剧升高，静脉压轻度升高，说明循环血路广泛凝血。

1．3透析器凝血程度

通常将透析结束、回血后透析器凝血程度分四级，见表1，0－Ⅰ为抗凝效果好，Ⅱ级以上说明抗凝不足。   

表1   透析器凝血程度分级

 分  级       凝   血   表   现

  0 级      无凝血或数条纤维凝血

Ⅰ 级      部分凝血或成束纤维凝血

Ⅱ 级      严重凝血或半数以上纤维凝血

Ⅲ 级      透析器静脉压明显增高或需要更换透析器

1．4透析器残余容量测定

透析器复用时，使用自动或人工方法测定透析器容量丢失，并将透析前和透析后透析容量进行比较，这是一项较好的判断抗凝指标。透析器在开始5～10次复用中，每次容量丢失应少于1%；否则，说明抗凝不足。

1．5凝血试验

理想的凝血试验必须时在治疗计量范围内，凝血时间延长与肝素剂量呈线性关系，凝血发生快而安全；试验要敏感，不仅反映常规剂量肝素作用，而且反映小剂量肝素的作用；试验出结果要快，透析护士在床边做，很快能出报告。

用于凝血试验检查的血样本应取自动脉血路，在输入肝素部位的近端，以反映患者体内而不是体外循环的凝血状态。

1．5．1 全血部分凝血活酶时间（WBPTT）

WBPTT是通过加入某种反应剂加速凝血过程的试验。方法为取血透患者动脉血0.4ml，注入盛有0.2ml肌动蛋白反应剂小试管中摇匀，在37℃水浴中孵育30秒，取出试管，每5秒倾斜试管1次，观察凝块形成时间，并做记录。在一定范围内，WBPTT与血中肝素浓度呈线性关系。

1．5．2 活化凝血时间（ACT）

ACT试验与WBPTT相似，但使用硅藻土加速凝血过程。ACT重复性比WBPTT差，尤其血中肝素浓度较低是。现有自动倾斜试管和检查凝块形成的仪器出售，这些仪器利于WBPTT及ACT的标准化及重复。

1．5．3凝血时间试管法（LWCT）

取血0.4ml注入小玻璃试管中，在室温下，每30秒钟倾斜试管一次，观察血液是否流动，直到血液凝固。LWCT的缺点是耗时长、标准化及重复性均差。它是监测血透凝血指标中最不理想的一种方法。

1．5．4血透中目标凝血时间列于表2。由于各透析中心所用试剂及技术不同、基础凝血时间在不同单位是不同的，故表2所列数值没有普遍使用意义，仅供参考。每个透析中心应建立本中心的基础值范围。如基础值与表2不同，目标凝血时间也需要相应调整。

表2  血透中目标凝血时间

试 验  反应剂  基础值

常量肝素法期望值

小剂量肝素法期望值

血透中 透析结束时

血透中  透析结束时

 WBPTT 凝血酶  60－85s   +80%   +40%    +40%   +40%

              (120-140)  (85-105)   (85-105)  (85-105)

 ACT  硅藻土  120－150s  +80%   +40%     +40%   +40%

              (200-250)  (170-190)   (170-190) (170-190)

 LWCT  无   4－8min  20-30    9-16     9-16   9-16

2．肝素抗凝的方法

2．1 凝血时间目标值

无出血倾向的稳定患者，透析时常规给予肝素，无促发出血之虞。透析时抗凝目标值为WBPTT或ACT在基础值加80%水平，透析结束时，WBPTT或ACT在基础值加40%水平，以面拔出穿刺针后，穿刺点出血。患者的WBPTT或ACT基础值延长超过正常时，在此基础上再加肝素延长80%，可伴有出血。因此，透析时WBPTT或ACT不应超过基础值加80%。与WBPTT或ACT不同，透析时Lee-white试验目标值大于基础值加80%，透析结束时，大于基础值加40%。

2．2常量肝素抗凝法

常量肝素抗凝有两种用法，一为常量肝素持续输入法，即首剂肝素静脉注射，追加量由肝素泵持续输入；二常量肝素间歇注入法，即首剂肝素静脉注射，根据需要间歇注入肝素。举例说明如下。

2．2．1 常量肝素持续输入法 首剂肝素2000国际单位（IU），静脉注射；3～5分钟后，开始透析，同时启动肝素泵，以1200 IU/h速率输入动脉血路；每小时监测凝血时间1次，调整肝素输入速率，以维持WBPTT或ACT在基础值加80%范围内或LWCT在20－30分钟；透析结束前1小时停止肝素输入。

2．2．2 常量肝素间歇注入法 首剂肝素4000 IU静脉注射，每小时监测凝血时间1次，WBPTT或ACT小于基础值加80%或LWCT小于20分钟时，追加肝素1000～2000 IU，30分钟后复查凝血时间。透析期间一般追加1～2次肝素。

首剂肝素持续输入量下于间歇注入法，是因为持续输入法要求首剂肝素量延长WBPTT或ACT至基础值加80%，而间歇注入法则要求首剂量一开始延长凝血时间在基础值加80%以上。

2．2．3 调整首剂肝素量指征

a．增加剂量：持续输入法将WBPTT延长至基础值加80%水平往往需要500～4000 IU肝素，这取决于各个患者对肝素的敏感性及使用肝素制剂的实际活力。WBPTT或ACT可在首剂肝素2000 IU静脉注射后3分钟检查，如凝血时间未达到目标值，立即再注射1次。WBPTT或ACT延长与肝素量呈正比，如首剂肝素量延长WBPTT40秒，再给首剂的一半，WBPTT将增加20秒。

b．减少剂量：出凝血基础时间延长，严重尿毒症患者的血小板功能不全可延长出血时间，应减少首剂肝素用量，其他凝血基础时间延长者，也应减量。

间歇注入法短程透析时，如2小时，透析患者接受间歇注入肝素，首剂量应减少，以免抗凝过度和拔针后穿刺点出血不止。

体重在50～90kg的成年患者，对肝素的敏感性相差无几，因此在这组患者，不需要依体重调整剂量。

2．2．4 肝素输入速率的确定及调整 维持WBPTT或ACT在基础值加80%所需要的肝素输入速率范围在500～3000 IU/h，平均1200 IU/h。肝素输入速率取决于患者对肝素的敏感性和肝素的半衰期。一旦达到稳定状态，肝素输入速率与WBPTT或ACT延长成正比，如果肝素输入速率600 IU/h，WBPTT延长30秒；输入速率1200 IU/h ，WBPTT延长60秒；输入速率1800IU/h，WBPTT延长90秒。

a．患者出凝血达到稳定状态的重要性：如果患者没有达到稳定状态，即患者凝血时间变化不定，调整肝素输入速率是困难的，尤其当首剂肝素量使用不准确时。

b．终止肝素输入时间：透析患者肝素半衰期在30分钟～2小时，平均50分钟。因WBPTT延长与血浆肝素水平成正比，故已知WBPTT延长值，可根据患者肝素半衰期计算任何时间的WBPTT。例如，某患者WBPTT基础值为75秒，现延长60秒，达135秒。该患者肝素半衰期为1小时，那么1小时后，患者血浆肝素浓度下降50%，WBPTT延长30秒，再过1小时，WBPTT仅延长15秒。因此，根据肝素半衰期，可精确计算停用肝素时间。一般说来，透析时WBPTT或ACT延长到基础值加80%,大约在透析前1小时停用肝素，到透析结束时WBPTT或ACT达到基础值40%。

2．2．5 常量肝素抗凝效果 肝素血浓度达到0.2 IU/ml，透析器凝血发生率小于5%。全身肝素化保证透析器多次重复使用，并且是判断抗凝疗效的金指标。

2．2．6 常量肝素法出血并发症 全身抗凝可引起20%～50%出血性胃肠病（胃炎、消化性溃疡，血管畸形）、近期手术、心包炎或糖尿病视网膜出血，也可引起中枢神经系统、腹膜后和纵隔出血。尿毒症相关的血小板聚积，黏附和释放障碍，以及内皮异常可加重肝素引起的出血。

2．3 小剂量肝素法

轻、中度出血危险的患者血透时，需小剂量肝素抗凝。其目标值时间见表2，等于基础值加40%。有些患者，WBPTT或ACT基础值延长超过正常值，其目标值不应大于透析中心患者平均基础值的140%。

一般均用小剂量肝素持续输入法，可避免间歇注入法引起的凝血时间过大波动。

2．3．1 小剂量肝素持续输入法

（1）测定基础凝血时间；（2）首剂肝素750 IU，静脉注入；（3）3分钟后，重测WBPTT或ACT；（4）WBPTT或ACT未延长至基础值加40%，再静脉注射1次；（5）开始透析，肝素输入速率600 IU /h；（6）每30分钟监测凝血时间1次；（7）调整肝素输入速率，以保证WBPTT或ACT在基础值加40%水平，但不要长于平均值的140%。继续输入肝素，直到透析结束。

2．3．2 首次最佳剂量的决定

延长WBPTT或ACT至基础值加40%所需的首剂肝素量为300～2000 IU。在给首剂肝素750 IU3分钟后，再测WBPTT或ACT，如未达目标值，应再给补充量。

2．3．3 调整肝素输入速率

维持WBPTT或ACT在基础值加40%水平说需要的平均肝素输入速率大约为600 IU /h，但范围在200～2000 IU /h。如首剂肝素750 IU 引起WBPTT比目标值长得多或短得多，应修正肝素输入速率。

举例：首剂肝素750 IU 使WBPTT延长20秒，未达到目标值30秒，应再给400 IU 肝素，然后以1200 IU /h输入，而不是通常的600 IU /h。如首剂肝素750 IU 使WBPTT延长60秒，而不是目标值30秒，应开始透析，但不给肝素，再定期监测凝血时间。一旦WBPTT下降至30秒（基础值加30%），开始输入肝素，速率减至300IU /h。

2．4 局部肝素化 

局部肝素化是使透析器及动静脉管路抗凝，在血液回入患者体内之前，用硫酸鱼精蛋白中和肝素，以减少患者出血危险的方法。

方法：

（1）  开始透析不给首剂肝素。

（2）  动脉端用肝素泵持续注入肝素，每小时肝素量（mg）＝0.003×QB

×60（QB为每分钟血流量），可维持透析器内LWCT在30分钟左右。

（3）  静脉端用注射泵持续注入鱼精蛋白，鱼精蛋白量根据中和试验，一般情况下，肝素与鱼精蛋白的比例在急性肾衰时为1:1，慢性肾衰时为1:1.2～1.5。透析中需根据反复测定的凝血时间，调节剂量。

   缺点：

（1）  反跳现象 根据研究，肝素－鱼精蛋白复合物时一种不稳定的复合物，在血浆蛋白酶作用下，鱼精蛋白分解速度较肝素快。结果，游离的肝素抗凝作用再现，引起出血，此称反跳现象。多发生在透析3～4小时，可长达18小时。

（2）  鱼精蛋白的不良反应 过量由抗凝作用引起出血，有时出现过敏性皮疹，注射过快可引起血压下降，脉搏缓慢和呼吸抑制。

由于局部肝素化有以上缺点，故已被更简单、安全和有效的其他抗凝技术所替代。

2．5 肝素的不良反应

2．5．1 血小板减少 病因可能与肝素依赖性血小板聚集因子释放有关。该因子促进血小板聚集，引起透析患者血栓栓塞性疾病，同时导致血小板减少。

2．5．2 自发性出血 如硬脑膜下出血、出血性心包炎、腹内出血和出血性浆膜积液。

2．5．3 过敏反应 出现荨麻疹、皮疹、哮喘、心前区紧迫感。

2．5．4 其他 脱发、骨质疏松等。

3 其他抗凝剂

肝素虽然使用广泛，但不是最理想的抗凝剂。由于监测血中肝素浓度困难，用药后血小板激活聚集，引起血栓－栓塞性疾病以及加重危重患者出血等种种原因，迫使人们寻找新的抗凝剂。

3．1枸橼酸局部抗凝

在体外循环动脉端输入枸橼酸盐，结合血中的离子钙；然后在静脉端输入氯化钙补充血循环中的钙离子，这种抗凝方法称为枸橼酸局部抗凝。大约1/3枸橼酸盐被透析，2/3被迅速代谢。

由于枸橼酸盐局部抗凝主要用于有高度出血危险的患者，因此，当给这类患者做常规血透时，必须将氯化钙溶液输入静脉管路中，这样既不会引起管路凝血，也不会加重全身出血。然而，有高度出血危险患者接受连续性肾替代治疗（如连续性血液滤过等），使用局部枸橼酸盐抗凝时，氯化钙溶液必须直接输入患者周围静脉内。可避免连续性肾替代治疗时血流缓慢引起的静脉路凝血。局部枸橼酸盐抗凝优于无肝素透析的原因主要为血流量不需要很大，透析器凝血发生率很低。其主要缺点是需要两个输液泵及监测血钙水平。因枸橼酸在体内代谢产生碳酸氢根，故用枸橼酸盐抗凝可引起血浆碳酸氢盐浓度增高，碱中毒患者使用时摇格外小心。

具体方法：

溶液 枸橼酸盐配成5％溶液，氯化钙配成10％的溶液，取10％氯化钙溶液50ml加入0.9％生理盐水100ml，稀释后使用，最终浓度为3.33％。

用输液泵将枸橼酸盐溶液输入动脉血路，氯化钙溶液输入静脉血路。

透析器和透析液 无论何种透析器均可使用，但透析膜水通透性应足以清除300ml/h液体。由于局部枸橼酸盐抗凝主要用于心血管系统不稳定、重症监护患者，所以一般均用碳酸氢盐无钙透析液。

使用方法 以下操作均以血流量200ml/h为例，如血流量改变，枸橼酸盐及钙溶液须相应调整，具体步骤如下。

（1）测定基础凝血时间（WBPTT或ACT）和血钙水平；（2）开始透析，血流量200ml/h，枸橼酸盐以270ml/h初速度输入动脉血路，使透析器枸橼酸盐浓度达3.0mmol/L；（3）立即以30ml/h速度将氯化钙输入静脉血路，血流量200ml/h，氯化钙输入速度可使血钙增加0.6ml/L（1.2mEq/L）；（4）透析开始30分钟，再测定患者血浆总钙水平，以后根据需要复测。调节氯化钙输入速度，保持血浆总钙浓度在正常范围内；（5）定时从动脉血路输入枸橼酸的下游取血测定凝血时间。输入枸橼酸下游的WBPTT或ACT应延长大约200％。短于200％，应增加枸橼酸盐输入速度；长于200％，应减少输入速度；（6）若因温度、电导等引起透析液旁路，此时无钙透析液作用消失，应立即停止氯化钙输入，枸橼酸盐输入速度降低50％，待透析液恢复流经透析器，再将氯化钙及枸橼酸盐调整至原先状态。

3．2 低分子肝素（LMWH）

目前，临床应用的标准肝素（Standard herparin，SH）分子量在2000～25000，如用分级分离法，或亚硝酸解聚法后，可得到分子量4000～6000的低分子量肝素。低分子量肝素抑制凝血因子Ⅹa、Ⅻa和血管舒缓素，但对凝血酶、凝血因子Ⅸ、Ⅺ几无影响，因而部分凝血活酶时间和凝血酶时间很少延长，减少了出血。

Henny1983年首次报道急性血透中使用低分子量肝素抗凝。Lane等（1986年）和Ljungberg等（1987年）分别采用一次静脉注射低分子肝素抗凝，均取得满意透析效果。与标准肝素相比，低分子量肝素具有抗凝作用强、出血危险小、生物利用度高，药代动力学长，使用方便以及更加安全等优点，是一种比较理想的血透抗凝剂。

低分子量肝素在血透抗凝中的用法：透析前一次静脉注射50～100IU/kg体重，根据抗凝效果增减剂量，一般不需要在血透中追加剂量。低分子量肝素对脂质代谢及血小板功能影响小，剂量过大可引起出血个别患者可出现发热、皮疹等反应，因此低分子量肝素使血透中的一种较安全、有效、更适宜长期应用的抗凝剂。

3．3 前列环素

前列环素通过增加血小板内腺苷环化酶活力，使血小板内cAMP增多，从而抑制血小板聚集和黏附，防止血栓形成。前列环素对内源性凝血系统和纤维蛋白形成没有作用。血透中使用前列环素可取得满意抗凝效果，但不良反应发生率高，约80％患者出现低血压，面部潮红，恶心，头痛和腹痛等不良反应。停药后很快消失。

前列环素在血透中的用法，透析前10分钟，开始输入前列环素每分钟4ng/kg，然后开始透析。在透析过程中，持续输入前列环素423±91ng/kg体重。

虽然前列环素在急、慢性血透中具有一定地位，但由于价格昂贵，溶解后性质不稳定、不良反应发生率高等原因，限制了它的临床使用价值。

3．4 水蛭素

水蛭素是多肽凝血酶抑制剂，由医用水蛭咽旁腺产生。水蛭素阻断凝血酶诱导的纤维蛋白原凝集和血小板聚集。与肝素不一样，水蛭素不需要内源性辅因子，如抗凝血酶Ⅲ，不引起血小板激活及聚集，因而避免了血小板减少或血栓形成。水蛭素已能基因重组生物合成，在动物试验透析中，取得良好的抗凝效果，但尚未在人体使用。

4 无抗凝剂透析

有活动性出血或有高度出血危险，禁忌使用肝素的患者，需要采用无抗凝剂透析。

4．1无抗凝剂透析的方法

4．1．1肝素冲洗 用含肝素3000 IU/L的生理盐水预先冲洗动、静脉血路管和透析器，开始透析，放掉预冲液。

4．1．2高血流量 只要患者能耐受，血流量尽可能高，至少250～300ml/min。对于身材小、透析前血浆尿素氮很高和易出现失衡的患者，应该用局部枸橼酸盐抗凝。

4．1．3定时生理盐水冲洗 每15～30min，用100～250ml生理盐水开速冲洗透析器一次。冲洗的目的是检查。

4．1．4 调节跨膜压 去除冲洗透析器进入体内的液量。

4．2 无抗凝剂透析注意事项

4．2．1 透析膜和透析器的选择 虽然没有证据肯定一种透析膜优于另一种透析膜，平板型透析器优于空心纤维型透析器，但一般认为，无肝素透析应选择聚丙烯睛膜和平板型透析器为好。

4．2．2 透析器凝血发生率 透析器完全凝血发生率大约5％，这种发生率比高危患者使用肝素出血的危险性要小得多。因此，值得开展。

无抗凝剂透析时不应及使用脂肪乳剂，因两者均可增加透析器凝血的危险。

迄今，虽然理想的抗凝剂尚未问世，但肝素是应用最广泛的抗凝剂。应根据患者出凝血情况，选择不同的抗凝剂和使用不同抗凝方法。这些方法的指征和优缺点总结于表3。由于没有一种抗凝方法适合于所有血透患者，因此，血透患者必须定期地由医生评价其出凝血情况，并根据结果选择抗凝方法或调整抗凝方案