“实验猴”在新冠疫苗开发中那些不得不提的事儿

一直以来，动物疾病模型被认为是从基础到临床的桥梁。上世纪80年代起，国外早已开始从事建立基因敲除动物模型的工作，用于新药研发。之后随着基因工程技术的日臻完善，人们可以使用转基因技术、基因打靶技术或基因重组技术手段进一步人为地修饰、改变或干预生物原有DNA遗传组成，从而得到更适合特定疾病研究的新品系实验动物。其中，由于灵长类动物在心脑血管、代谢、神经系统和药物代谢方面比小鼠更接近于人类，因此常用于人类神经系统研究和相关药物开发。

新药走向临床：必需先过"动物"关

所有新药在被批准做人体临床研究之前，必须先通过在实验动物（啮齿类动物、犬，甚至猴）身上的安全性评价，排除药物严重的毒副作用，包括致癌、致畸、致毒、致突变等，在安全的情况下再应用到人类身上，可以说它们为人类的用药安全筑起一道防护墙。

▲新药研发流程图

在进行实验时，科研人员会根据疾病类型尽可能选择结构、功能、代谢等各方面与人类相近的生物，同时还要考虑到实践操作的可行性与经济性。

理论上来讲，猴子是研究很多人类疾病比较合适的最好模型。2007年一个由来自35个机构的170多名科学家组成的"猕猴基因组测序和分析联合体"的国际科研小组，测序结果表明，猕猴的基因与黑猩猩及人类的基因相似度约为97.5％，而黑猩猩和人类的基因相似度则更高，二者共有的基因达99％。而黑猩猩由于现存数量稀少，已被列入保护动物。猕猴也是保护动物，在我国，被列为II级国家重点保护动物。

▲猕猴与人类的基因相似度约为97.5％，在遗传和生理上有许多相似之处，因此一直是医学研究领域，尤其是艾滋病和衰老研究中的常用研究对象。（图片来自网络）

同时，在国际上，猕猴被列CITES 附录II物种，有限制进行贸易。但猕猴有现生灵长类动物中最大的分布范围、较大的种群数量，成年雌猴一般4-5岁性成熟，每年1胎，每胎1仔。猕猴与人类在遗传和生理上有许多相似之处，因此一直是医学研究领域，尤其是艾滋病和衰老研究中的常用研究对象。

以前用猕猴比较少，主要原因在于成本比较高，用一只猴子做相关动物实验起始成本大约需要接近1万元的费用。用猴子做实验的研究周期也很长，一般需要观测几年到几十年。但现在猴子的基因操控技术已取得很大突破，可以帮助人类更好的去研究各种疾病。

新冠疫情下，“实验猴”遭疯抢

全世界每年对实验猴的需求量超过10万只，绝大部分实验猴来源于中国。数据显示，到2013年中国的实验猴出口已经达到了3万只左右，在世界实验猴市场占据着举足轻重的地位。广西作为中国最大的实验猴存栏和出口省份，约占全国出口量的60%以上。在美国2019年进口的近35000只猴子中，其中60%来自中国。

新冠肺炎疫情暴发以后，中国实验猴的出口发生了很大的变化。日前，美国《纽约时报》发表了一篇文章，题目为《新冠疫苗研发背后的中美“战略猴子储备”竞赛》，提出了当前美国生物制药行业面临的一个现实难题，即越来越难找到适合研发用的猴子，其背后原因是：新冠肺炎疫情突然暴发，相关研究需求陡增，全球实验用猴供应短缺，而中国又发布了禁止出售野生动物的禁令，进一步造成美国“猴荒”。甚至美国有人认为，中国在用猴子卡了美国的脖子。

（图片来自网络）

当然，这个完全不存在。

那么，这些猴子在新冠疫苗开发中究竟发挥着怎样至关重要的作用呢？

BIDMC疫苗团队研发的新冠疫苗，已成功保护实验猴免受病毒感染！

2020年5月20日，由位于美国波士顿的贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center，简称BIDMC)研究团队带领进行研究的一项成果于5月20日登上《科学》杂志，引发全球关注。

研究人员以35只猕猴作为实验对象，其中25只接种新冠疫苗，另外十只未注射疫苗。随后，实验人员将这35只猴子全部暴露在新冠病毒中。

实验结果显示，接种过疫苗的25只猴子中，有8只体内没有检测到任何新冠病毒，其余接种过疫苗的猴子体内虽检测到少量的新冠病毒，但含量要比另外十只未接种疫苗的10只猴子少得多。

研究还显示，接种了疫苗的猕猴体内产生了抗体，且体内抗体含量越高，病毒含量就越低。

泰国新冠疫苗猴子实验取得成功推进人体实验

2020年7月12日，朱拉隆功大学附属医院、医学院疫苗研究中心举行新闻发布会，宣布上述机构主导的新冠肺炎疫苗猴子实验取得成功。

乃杰医师指出，疫苗研发小组在5月23日为实验对象猴子注射mRNA型疫苗，对13只猴子进行血样采集，检测对新冠病毒的免疫水平。检测结果令人满意，用于实验的13只猴子分为3组，第一组有5只，第二组有5只，第三组作为对比组有3只猴子。血样检测结果显示，第一组5只猴子中有4只体内已产生免疫，可抑制病毒进入细胞；第二组，5只猴子中有3只体内产生免疫，同样可以抑制病毒进入细胞；而第3组对比组的猴子，并未产生任何效果。

秦川团队发布全球首个新冠疫苗动物实验结果：在恒河猴模型中安全有效

2020年4月20日，由中国医学科学院秦川团队领衔，联合多家单位合作，在预印本 bioRxiv 上传了题为：Rapid development of an inactivated vaccine for SARS-CoV-2 的研究文章。

该研究是SARS-CoV-2灭活病毒疫苗（PiCoVacc）的临床前动物模型的中试（pilot-scale）研究。也是当时公开报道的第一个SARS-CoV-2疫苗的动物实验研究结果。

研究发现，PiCoVacc可以在小鼠、大鼠和恒河猴体内诱导出SARS-CoV-2特异性中和抗体。这些抗体能有效中和10个有代表性的SARS-CoV-2毒株，暗示产生的抗体可能对全世界范围内的SARS-CoV-2的中和能力具有广谱作用。进一步的恒河猴攻毒实验表明，在接种3ug时可以起到部分保护作用，接种6ug剂量时可以起到完全的保护效果且没有任何抗体依赖的增强（ADE）作用。通过分析恒河猴的临床体征、血液学和生化指数以及组织病理学结果，表明PiCoVacc是安全可靠的。该动物实验结果支持人SARS-CoV-2疫苗的快速临床开发。

关于秦川团队，还有一个小故事要讲：

2003年非典疫情期间，亲自主持科研攻关工作的时任国务院总理温家宝多次询问身边的工作人员：“秦川的猴子发烧了没有？”

秦川正是中国医学科学院医学实验动物研究所所长，她主持进行国家部署的科研攻关五大主攻方向之一的动物模型攻关。在遏制传染病千钧一发的时刻，猴子是不是像人一样感染了、发烧了，意味着动物模型的成败。这决定着后续感染机制、传播途径的研究，以及疫苗和药物研发等能否按正规程序进行。

秦川在这个领域耕耘近四十年，大多数时间他们都是默默无闻的。直到距离非典疫情17年后，新冠肺炎疫情暴发，才再次将动物模型研究工作推到了大众面前。

2020年，在用作“新冠科技攻关临时指挥部”的会议室里，秦川教授向全世界的专家介绍我国的新冠动物模型。当时，来自多个国家的动物模型专家多半还处于模型的建构和讨论阶段。听到秦川的报告，他们先是沉默了，随后有人称赞这是“不可思议的成果”。