durvalumab度伐单抗

概述

度伐单抗( durvalumab)是由阿斯利康公司研发的PD-L1抑制剂。主要作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间相互作用,因为这两个蛋白的相互作用,会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀,典型地“助纣为虐”。度伐单抗,通过阻断这种“罪恶的连接”,促进病人自身免疫系统杀伤肿瘤。

抗肿瘤机制

PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达,功能是抑制细胞的激活,这是免疫系统的一种正常的自稳机制,因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病,所以PD-1是我们人体的道护身符。但是,肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子,肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活,T细胞功能被抑制,无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路,部分恢复T细胞的功能,使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达,它与T细胞上的PD-1结合,抑制细胞增殖和活化,使T细胞处于失活状态,最终诱导免疫逃逸。两种抑制剂均可阻断PD-1和PD-L1的结合,上调T细胞的生长和增殖,增强T细胞对肿瘤细胞的识别,激活其攻击和杀伤功能,通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。

适应症及应用

1.目前临床上主要应用于治疗转移性尿路上皮癌。

2.有临床试验研究了度伐单抗与CTLA-4抗体 tremella-mumab联合用药对 NSCLC患者的最优剂量。这项多中心、非随机、开放的期临床试验招募了102名确诊为晩期鳞状或非鳞状 NSCLO的患者。度伐单抗剂量分别为3、10、15和20mg/kg,给药1次4周;或10mg/kg,给药1次/2周。曲利木单抗剂量分别为1、3和10mg/kg,给药6次/4周,之后12周给药3次。综合考虑客观缓解率和ADR发生率,该研究确定联合用药最优剂量为度伐单抗20mg/kg,给药1次/4周,曲利木单抗1mg/kg。这样患者耐受性良好,并且PD-L1表达水平不同的患者均能获得较好疗效。该硏究还确定了度伐单抗对 NSCLC患者的最佳剂量,后续3期临床试验正在进行中。Kelly等开展了Ⅰb和Ⅱ期临床试验,考察上述两药单药治疗或联合用药对复发性或转移性胃癌、胃食管交界腺癌的疗效。结果发现,联合用药比单药治疗的抗肿瘤疗效更好,可获得更长的无进展生存期和更高的缓解率。

3.此外,临床试验还发现度伐单抗对间皮瘤、晚期实体瘤、鳞状头颈瘤有良好疗效。

副作用

1.度伐单抗总体副作用远小于化疗。最常见的副作用是“流感”样表现:发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,上述症状大约出现在1/3的病人中,对症处理后,可逐步缓解。

2.然而,并不是说度伐单抗就毫无风险。大约5%-10%的患者会出现严重的免疫相关的炎症反应:免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎,甚至免疫性心肌炎,此外部分病人会出现垂体炎和甲状腺减退症。上述免疫性炎症,如果发现不及时,处理不到位,偶发致命的事故。因此,选择度伐单抗治疗时,也要时刻牢记风险,最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。