细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4

cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4(CTLA-4)

概述

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4( cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)是活化T细胞表面所表达的一种膜结合蛋白,是第二信号系统B细胞激活抗原(B7)分子的受体之

CTLA-4与T细胞激活的第二信号系统

免疫应答需要T淋巴细胞和抗原提呈细胞(APC)间的相互作用。T淋巴细胞的激活不仅需要APC所提供的抗原特异性信号,即T细胞上的抗原受体(TCR）和APC特异的多肽-MHC复合物结合,而且需要一个非抗原特异性的第二信号系统的共刺激作用。缺少第二信号系统的辅助作用,将可能导致T细胞的克隆灭活或产生无反应性。目前已知的CoF及受体对有CD2: LFA-3; ICAM-1: LFA-1; VCAM-1: VLA-4; CD28/CTLA-4:B7等。其中B7分子与CD28/CTLA-4的相互作用,在T细胞免疫的激活/失活中起着比较关键的作用。B7与CD28的作用可以促进T淋巴细胞的大量增殖,提高IL-2细胞因子的合成分泌,以及增强杀伤性T细胞的细胞毒作用;而B7与CTLA-4的结合则导致T淋巴细胞的失活及细胞毒作用的降低。B7分子由不同的亚类组成,已确定的有:B7-1,B7-2,B7-3等。CTLA-4与CD28是正负配对的免疫调节受体;B7-2(CD86)与CD28结合,传导抗原提呈的第二信号,诱导T细胞的激活;而B7-1(CD80)、B7-3则与CTLA-4结合,诱导T细胞的失活化,这一作用充分反映出免疫系统精细的调节机制。

临床应用前景

CTLA-4是T细胞活化过程中的一个重要负调节受体,可诱导T细胞失活化,产生免疫无反应性。可溶性CTLA-4 Ig在体内、外均可以有效地抑制细胞及体液免疫。动物实验表明,CTLA-4 Ig具有高效、特异、低毒的特点,在美国已进入临床验证。

1.在抗移植排斥反应中的作用

CTLA-4Ig可以有效地延长同种器官、组织移植,包括心脏、肺脏,甚至异种胰岛移植。给糖尿病小鼠模型肾背膜下移植人胰岛,同时注射CTLA-4Ig50μg/d,连续14d,胰岛移植物可长期存活达数月,甚至更长。切除植入移植物的肾脏,再在另一侧肾中植入新的人胰岛,即使不再用药,胰岛仍可存活并具有分泌功能,说明CTLA-4Ig可诱导产生长程免疫耐受。CTLA-4Ig诱导的免疫耐受是特异的,作用具有阶段性。如果移植同种心脏前,给受者注射供者的脾细胞,2d后再注射CTLA-4Ig,可使移植物的存活期长达100d以上,而对照组只能存活12d。输入其它来源的脾细胞则无此作用,可见选择适宜的用药方式可加强CTLA-4Ig的药效。CTLA-4Ig亦可以预防和治疗同种骨髓移植等产生的移植物抗宿主反应(GVHR),进一步扩大了CTLA-4Ig在抗移植排斥反应中的应用范围。

2.对自身免疫性疾病的治疗作用

CTLA-4Ig治疗自身免疫性疾病已成为当前研究的热点,涉及的病种也越来越多。CTLA-4Ig对小鼠红斑狼疮、大鼠抗肾小球基底膜肾炎、小鼠急性脑脊髓炎及佐剂性关节炎等都具有显著的疗效,而且对外周血淋巴细胞亚群的数量无明显影响。采用小鼠CTLA-4Ig也证实,长期注射CTLA-4Ig并不产生明显的抗体反应,这也可预测CTLA-4Ig人体应用的安全性。而人的CTLA-4Ig在动物体内则可产生快速的强抗体反应,这亦可能是在动物体内使用人CTLA-4Ig疗效为什么不能更长久的原因之一。CTLA-4Ig的cDNA克隆,以及高效表达细胞株的构建工作已完成,并已利用亲和层析一步纯化获得CTLA-4Ig的纯品,为国内开展这方面的研究及开发新药创造了有利条件。