α-葡萄糖苷酶抑制剂——“另辟蹊径”的降糖药物

α-葡萄糖苷酶抑制剂——“另辟蹊径”的降糖药物

中国医药报 03版科普

2021年07月16日

食物中的大分子糖类在体内被糖苷酶分解成单糖后进入血液，成为血糖。因此抑制剂抑制糖苷酶有利于控制餐后血糖。目前常见的α-葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。

□ 张石革

人体每天所需能量大部分源于食物中的碳水化合物，如麦芽糖、蔗糖。但食物中的很多糖类分子量较大，人体无法直接摄取和利用，需要在小肠中进行消化，把结构复杂且分子量较大的碳水化合物拆成一个个单糖（主要为葡萄糖）。单糖能够穿过小肠上皮细胞，进入血液，被人体吸收。将食物中的大分子糖类拆解成单糖的过程需要依靠水解糖苷键（连接糖分子的键）的糖苷酶。

20世纪80年代，随着糖尿病患者人数的增多，人们开始探索胰岛素以外的降糖药物。研究显示，80%的糖代谢异常者餐后血糖异常（2型糖尿病患者的主要表现），因此，抑制糖苷酶成为控制血糖的切入点。

阿卡波糖临床需求较大

世界上第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂——阿卡波糖于1990年由德国拜耳公司研发上市；伏格列波糖于1994年由日本武田制药公司研发上市；米格列醇则是拜耳公司研发的第三代α-葡萄糖苷酶抑制剂，于1997年上市。20世纪90年代初，阿卡波糖在我国投入临床使用。

我国糖尿病患者的主要表现之一是餐后血糖升高，阿卡波糖不仅能够很好地降低餐后血糖，还可以延缓2型糖尿病的发生和进展。此外，阿卡波糖基本不被人体吸收，仅有2%~3%入血，副作用也较轻。在我国医院端，2018年阿卡波糖成为糖尿病治疗畅销药第二名，仅次于胰岛素，可见此药在我国具有巨大需求。

一项阿卡波糖的上市后研究表明，阿卡波糖对7046例患者的糖化血红蛋白降幅达到1.4%，空腹血糖降幅38.5mg/dl～56.1mg/dl，餐后血糖降幅92.2mg/dl～111.3mg/dl。另有一项研究采用阿卡波糖干预以负荷后高血糖为主要特征的糖尿病前期，即糖耐量异常(IGT)的人群。结果表明，服用阿卡波糖3.3年，不但能使2型糖尿病的发病风险降低36%，还能使新发高血压风险减少34%、心肌梗死风险降低91%。

α-葡萄糖苷酶抑制剂控糖特点

α-葡萄糖苷酶主要分布在小肠上皮绒毛膜刷状缘上，在小肠的上、中、下三段均有分布（上端最多）。食物中的淀粉等多糖被口腔唾液酶、胰淀粉酶等分解成由多个葡萄糖分子组成的低聚糖后，α-葡萄糖苷酶把这些低聚糖的部分糖苷键切开，使低聚糖解离，释放出葡萄糖。葡萄糖被小肠吸收后进入血液，即为血糖。因此，通过α-葡萄糖苷酶抑制剂抑制糖苷酶发挥作用，可以达到控制血糖的目的。

α-葡萄糖苷酶抑制剂在控制血糖方面具有诸多优势。一是α-葡萄糖苷酶抑制剂可降低糖化血红蛋白含量，用后不增加体重，且可与磺酰脲类、双胍类、胰岛素增敏剂或胰岛素等药物联合应用，属于“百搭型”药物。此外，联合应用可显著减轻心血管不良反应（如心功能不全、急性心肌梗死）、降低糖尿病肾病风险。二是有高度亲和性，可延缓肠内双糖、低聚糖和多糖的释放，延迟或减弱餐后血糖上升，适用于老年人。三是比较适用于高碳水化合物饮食的亚洲人群。四是与磺酰脲类促胰岛素分泌药相比，α-葡萄糖苷酶抑制剂可降低空腹和负荷胰岛素水平。此外，α-葡萄糖苷酶抑制剂还有助于改善肠道菌群，增加肠道蠕动，减少脂肪吸收。

可从小剂量开始服用

阿卡波糖的结构类似寡糖，可在小肠上部细胞刷状缘处和寡糖竞争结合α-葡萄糖苷酶，这种结合是可逆的。阿卡波糖和α-葡萄糖苷酶结合后，可抑制小肠上皮刷状缘的多种α-葡萄糖苷酶，如麦芽糖酶、异麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶的活性，使淀粉分解成寡糖如麦芽糖（双糖）、麦芽三糖及糊精（低聚糖）进而分解成葡萄糖的速度减慢，减缓肠道对葡萄糖的吸收，从而缓解餐后血糖升高。长期服用可降低空腹血糖和糖化血红蛋白水平。此外，阿卡波糖能调节肠道激素分泌，如增强肠道对类胰高血糖素-1、胆囊收缩素等的反应等。

米格列醇对各种α-葡萄糖苷酶均有强烈的抑制作用，其中，对蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶抑制率最高。这是因为米格列醇的结构与葡萄糖更为近似，贴近酶的活性中心。

伏格列波糖则主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶，对双糖降解为单糖有较强的抑制效果，对淀粉酶的抑制作用较小。

3种α-葡萄糖苷酶抑制剂的服用剂量、效果各异，但服用后均可能出现腹胀、腹泻、腹痛、肠鸣音大、排气等不良反应。上述不良反应一般出现于初始用药的前2周。先小剂量（每次50毫克,每日3次）、与餐中第1口饭（也非仅限于第一口，进餐初始吃即可）同时服药，再渐增剂量至全量（每次100毫克，每日3次），可减少不良反应的发生。若服药4～8周后疗效不明显，可增加剂量。对于进食主食很少（每日摄入淀粉少于150g）的人，若服后疗效不佳，建议换成其他降糖药。

α-葡萄糖苷酶抑制剂的禁用人群包括：妊娠及哺乳期妇女、有明显的消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者、患有胀气可能恶化的疾患（如严重的疝气、肠梗阻和肠溃疡）者、严重肾功能不全者、严重酮中毒症者、糖尿病昏迷或昏迷前者、手术前后或严重创伤者，以及18岁以下者、过敏者等。

此外还应注意，阿卡波糖作用温和，服用后极少出现低血糖反应。如果出现低血糖反应，应立即饮用葡萄糖水、蜂蜜水等来缓解。阿卡波糖能抑制双糖水解，通过饮用蔗糖水、馒头和进食水果等方法缓解由阿卡波糖引起的低血糖反应效果不佳。（作者单位：北京积水潭医院）

延伸阅读

降糖药应规律使用

糖尿病需终身用药，患者应在医生或药师指导下，选择对自己最适合、最有效的药物，遵医嘱按时按量规律用药。血糖应保持在一个合理、平稳的波动范围。忽高忽低的血糖会增加急慢性并发症发生的风险，使病情加重。患者因病情变化需要调整用药种类或剂量时，应遵从医嘱，在医生或药师的指导下调整。不可根据自觉症状来随意增减剂量或更换药物，以免导致血糖波动。

服用降糖药物非常讲究用药时间，不是所有的降糖药物服用时间都一样。一般来说，磺脲类药物餐前30分钟服用；双胍类药物餐中或餐后服用；格列酮类药物餐前、餐后服用均可。

漏服降糖药有可能引起血糖波动或血糖居高不下。但随便补服降糖药很容易引起低血糖。那么，降糖药漏服该怎么办呢？这取决于服的是什么药和漏服的时间。如磺脲类、非磺脲类促胰岛素分泌剂易引起低血糖，如果漏服时间接近下一顿服药时间，不要补服；如果漏服双胍类药物，则想起来就要补上；如果葡萄糖苷酶抑制剂漏服，饭中饭后可以补上；如果是一天一次的药物漏服，中午想起来可以补，晚上则不用补，特别是睡觉前，易引起夜间低血糖。

糖尿病是多种因素综合作用造成的，其中包括不良的生活方式等。糖尿病患者发生并发症的原因除了血糖升高外，尚有其他许多因素，这些因素医学上称为“危险因素”，如年龄≥40岁、体重超重、静坐生活方式、高血压、血脂异常等。所以，药物治疗的同时也需要采取综合措施，特别要改变不良的生活方式，否则难以取得理想的治疗效果。

糖尿病尚无特效药，建议公众坚持正规治疗，遵医嘱或者根据药师指导规范用药，不轻信广告宣传，合理膳食，适当运动，控制好血糖，预防并发症。

（来源：国家药品监督管理局网站）