immunologically privileged site免疫豁免部位

概述

免疫豁免是指机体某些部位对外来抗原及自身抗原免疫反应很弱,以防止因免疫反应引起的组织损伤和功能紊乱。免疫豁免区也就是发生免疫排斥较弱的区域,包括眼球晶状体,睾丸和中枢神经系统。这些区域可能因为长期缺乏抗原呈递细胞的刺激致使细胞表面缺乏特异性受体而无法与免疫细胞发生免疫应答或者只发生较弱的应答反应。

睾丸支持细胞在维持免疫豁免中的重要作用

(一)支持细胞分泌多种免疫调节因子

支持细胞长期以来被认为在睾丸中具有调节免疫应答的作用,早在1985年就有人提出了,支持细胞具有免疫抑制作用,实验发现 Sertoli细胞分泌的免疫抑制因子可抑制T、B的活性及IL-2的产生。其中支持细胞分泌的TGF-β在免疫抑制中起了关键作用,TGF-β是一负调节因子,对T、B、NK都有明显的抑制作用,它可关闭免疫反应信号,并可介导细胞凋亡。另外,支持细胞表面缺乏MHC-Ⅱ类分子的表达.但低水平表达MHC-I类分子。

(二)高表达FasL的支持细胞导致Fas阳性的T细胞调亡

FasL导致的免疫保护观念最早由 Bellgrau等提出,他们证明不表达功能性FasL的小鼠睾丸移植物会被排斥,提示睾丸免疫豁免区的作用主要和FasL容切相关。

中枢神经系统与免疫豁免

中枢神经系统通过血脑屏障阻止病原体、循环免疫细胞和血液中的有害进入,血脑屏障由大脑内皮细胞、这些细胞的基底膜和星形胶质细胞的足突之间的紧密连接共同维持。血脑屏障已演变为神经元信号传导的保护性绝缘体,其结构包括低胞吞率和高表达的外排泵的内皮细胞,它们由连续的紧密连接在一起。此外,两种基底膜(内皮细胞和星形胶质细胞(实质)、内嵌的周细胞和星形胶质细胞的未端都进一步促进了其屏障功能。在毛细静脉周围,基底膜之间有一个仅含有非常少的抗原提呈细胞的潜在空间。血-脑脊液(CSF)连间隙接由脉络丛网状上皮细胞通过紧密连接形成;脉络丛毛细血管有孔和细胞间隙,使分子得以运动。虽然存在内源性实质免疫细胞,但在稳态条件下,循环的白细胞很少进入脑实质。大脑/脑膜淋巴系统为免疫细胞和蛋白质从脑脊液通过脑膜的淋巴通道流入颈深淋巴结提供了一条通路。这是大脑与全身免疫系统发生交流的重要途径。长期以来,学界认为大脑是一个免疫豁免器官,中枢神经系统中没有淋巴管。CNS来源的抗原能够在颈深淋巴结刺激的T细胞产生免疫反应。脑膜淋巴管的淋巴管內皮细胞可能在分子上具有独特的因子,以确保CNS不受这些抗原特异性T细胞的侵扰。实现免疫豁免。这种机制的失衡可能导致对大脑的自身免疫性攻击,引发诸如多发硬化一类的疾病。

Toll样受体在肿瘤免疫豁免中的不同机制

人类癌细胞中TLR的表达可以增强NF-κB级联反应,促进细胞增殖。例如,TLR4表达于人类肺癌细胞、头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌细胞和卵巢癌细胞株、前列腺癌细胞株和结肠直肠癌。此外,结肠直肠癌细胞TLR4和MyD88蛋白的高表达,与肝转移肿瘤预后有关。

癌细胞中TLR的激活能调节肿瘤增殖和凋亡.TLR3配体直接调节抗人乳腺癌细胞,TLR5可以抑制人类结肠直肠癌细胞系,TLR7/8和TLR9配体用于治疗慢性淋巴细胞白血病。这些结果表明癌细胞中TLRs的复杂性。然而,慢性感染或炎症性疾病介导TLR表达异常和异常反应、癌变,可能会导致癌细胞增加NF-κB活性并可能利用TLR4/MyD88信号促进肿瘤生长。肿瘤细胞利用TLR4触发的MyD88/NF-κB和c-Jun信号通路来调节增殖和生长,它们可以通过利用或篡夺宿主TLR信号通路来增殖和生长,逃避宿主介导的免疫监督

TLR4和TLR7/8的抗癌免疫力微生物成分,如悬浮于矿物油的热杀伤牛分支杄菌已被用于加强细胞和体液免疫反应(包括抗癌免疫)多年。然而,这些微生物成分诱导免疫反应的确切机制直到最近才完全阐明,这些微生物成分通过TLRs识别 PAMPs激活先天性免疫和适应性免疫系统。 Freund佐剂的活性成分,通过提高T细胞和巨噬细胞毒性对抗肿瘤细胞,研究结果表明在体內主要通过TLR4诱导抗肿瘤作用。

细菌DNA含有未甲基化CpG二核苷酸,但哺乳动物DNA没有。细菌DNA和合成的未甲基化CpG寡核苷酸已被证明通过TLR9加强细胞免疫和体液免疫抗癌作用。很多合成复合物在结构上与核酸相似,如咪唑喹啉、洛索立宾和溴匹立明,它们均为TLR7的配体。这些TLR7配体都是免疫调节剂,具有抗癌效果。因此, PAMPS和合成的TLR配体具有作为治疗肿瘤的免疫佐剂的潜能。