抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎

N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis

概述

NMDAR脑炎认为该病是一种自身抗体特定作用于NMDAR的NR1/NR2亚基,通过免疫介导而产生神经精神系统症状的副肿瘤性脑炎。患者主要表现为严重的精神症状,行为异常,急性记忆缺失,抽搐发作,运动障碍,通气不足和自主神经功能紊乱。任何年龄均可发病,但主要是儿童和青年女性。约60%的患者合并肿瘤的发生,目前明确与抗 NMDAR脑炎的发生有关,且最常见的是卵巢畸胎瘤(包活成熟畸胎瘤与未成熟畸胎瘤)。

发病机制

NMDAR是由结合甘氨酸的NR1亚单位和结合谷氨酸的NR2亚单位组成的异聚体,对突触传递及突触可塑性起到重要的作用,参与学习、记忆等重要的高级神经活动。 NMDAR广泛分布于脑组织神经元上,主要集中在杏仁核、丘脑下部、前额叶皮质和海马。对于合并卵巢畸胎瘤的抗 NMDAR脑炎患者,卵巢畸胎瘤内含有神经组织,异位表达NR1/NR2亚基,刺激机体产生特定抗体。这些抗体作用于许多神经元上的 NMDAR,如GABA能中间神经元、谷氨酸能神经元和多巴胺能神经元,导致多巴胺、谷氨酸调节失衡,产生神经精神症状和运动障碍。 Tachibana等人发现在正常卵母细胞浆中同样存在NR2参与的免疫反应,这表明正常卵巢內也可表达 NMDAR,这一发现似乎能够解释未合并畸胎瘤女性患者的发病机制。一些抗 NMDAR脑炎患者发病之前有疫苗接种史或感染史,因此考虑外界抗原和人体 NMDAR抗原具有相似性,机体产生的抗体通过血脑屏障,进入中枢神经系统,对自身组织产生免疫反应。此外,抗 NMDAR脑炎的发生,可能还与遗传因素有关。

动物和人体实验研究结果表明,患者IgG抗体的Fab片段选择性覆盖于 NMDAR表面,即细胞外NR1亚基氮端,使得受体内化,导致神经元胞体和突触上 NMDAR的数量及功能可逆性降低,并且呈抗体滴度依赖性。从抗 NMDAR脑炎患者血清和脑脊液中分离的抗体均为IgG1和IgG3,具有激活补体的能力,但是在尸检和脑组织活检中并未发现补体沉积,而发现大量B淋巴细胞和浆细胞呈套管样分布于脑血管周围,巨噬细胞和T淋巴细胞散在分布于脑实质,因此,主要是体液免疫介导该病的发展过程,一般不会产生不可逆的神经损伤。

临床表现

Lizuka和 Sansing等将抗 NMDAR脑炎病程分为5个临床阶段,包括前驱感染期、精神症状期、无反应期、运动功能亢进期、逐渐恢复期,但每一阶段并没有严格的界限。早期的神经精神症状以及抽搐发作等归因于颞叶功能障碍,随后出现的运动障碍、意识水平降低以及自主神经功能紊乱等则由于基底节和脑干功能异常。约70%的患者具有前驱症状,包括头痛、发热、恶心、呕吐、腹泻或上呼吸道感染症状,常持续数天。随后逐渐岀现精神症状,表现为焦虑、恐惧、偏执、幻觉以及妄想,偶有无动和缄默症出现,因此本病的首诊医师通常为精神科医生。而儿童患者的首发精神症状多表现脾气暴躁、易激惹、行为或人格改变。记忆障碍在这一阶段很常见,表现为顺行性遗忘。语言障碍表现为从语言减少和模仿语言,到缄默症,通常不出现失语症。10~20d后患者逐渐出现反应降低,这一阶段激惹和紧张症交替出现,同时运动异常和自主神经功能紊乱也是常见的临床特征。口、舌、面部异常不自主运动为典型的运动障碍表现,甚至在患者意识水平降低时仍然存在,也可同时或交替出现手足徐动症、动眼危象、肌张力障碍、刻板动作和角弓反张。自主神经症状通常表现为高热、心动过速、唾液分泌增多、高血压、心动过缓、低血压、尿失禁、睡眠障碍,并呈波动性,从心动过速到心动过缓,再到心脏骤停,甚至有些患者需要安装临时起搏器。

治疗

对于抗 NMDAR脑炎的治疗,应着重于免疫治疗和畸胎瘤的筛查及切除,畸胎瘤切除联合免疫治疗(包括皮质类固醇激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、免疫抑制剂)的方法取得了很好的疗效。有研究表明,未行畸胎瘤切除的患者,临床症状也能逐渐恢复,但病程相对延长、病情较重,因此,推荐合并畸胎瘤的患者,应尽早行畸胎瘤切除术。术后随着患者脑脊液中抗 NMDAR抗体滴度的降低,患者临床症状好转,有时神经系统症状的恢复可以按小时计算。