异基因造血干细胞移植

hematopoietic cell transplantation(HCT）

概述

异基因造血干细胞移植治疗,其临床应用已有50余年的历史,1955年美国的 Thomas教授率先开展骨髓移植(BMT)以来,造血干细胞移植(HSCT)已成为当今治愈多种良、恶性血液病、某些实体肿瘤、重症自身免疫性疾病与遗传性疾病的重要手段,目前是治疗恶性血液病最有效的治疗手段之一。

异基因造血干细胞在血液病的运用

1.急性白血病

急性白血病(AL)经过诱导化疗70%~80%的患者可获得完全缓解(CR),但绝大部分患者最终还会复发和死于本病。故一旦取得CR,要进一步强化治疗以避免复发。除急性早幼粒细胞白血病和儿童急性淋巴细胞自血病外,其他类型急性白血病患者如果有HLA相合同胞供者,应选择异基因造血干细胞移植,5年无病存活率高达60%~80%。这两种类型急性白血病患者不必在CR1期考虑进行异基因造血干细胞移植,但对于复发或多次复发患者仍应进行异基因造血干细胞移植。目前多主张在缓解期或复发早期进行异基因造血干细胞移植,以CR1疗效最佳。

2.慢性粒细胞性白血病

目前认为异基因造血干细胞移植是治愈慢性粒细胞白血病(CML)的唯一方法。但由于供体选择、治疗时机、早期预处理及受体年龄(50岁以下首选)的限制导致移植相关死亡率没有减少趋势。对于有HLA相合供者的CML患者来说,应尽早选择进行Allo-HSCT影响CML异基因HSCT治疗效果的最重要的决定因素是移植当时所处的CML病期,CML慢性期进行移植的患者生存率最高,5年生存率为60%~80%,加速期移植的患者5年生存率约为40%,而急变期移植的患者5年生存率大约为10%-20%。所以应争取在慢性期尽早接受Allo-HSCT,通常建议在诊断后1年以内进行。极少数患者经大剂量干扰素联合化疗可以达到Ph染色体完全转阴,此时可暂时保守治疗,但在染色体转阳后仍宜接受Allo-HSCT。

3.多发性骨髓瘤

MM是一种常见的浆细胞恶性肿瘤,通过化疗、硼替佐米、自体造血干细胞植等治疗,有助于病情的缓解,但均不能达到根治目的。近十多年来,大剂量化疗联合自体或异基因造血干细胞移植提高了MM的长期无病生存率,与uto-HSCT相比,Allo-HSCT具有移植物无肿瘤细胞污染和GVM效应,在MM早期有获得分子遗传学缓解的可能,1/3的患者可无病生存3-6年以上,远期复发少于自体移。虽然异基因造血干细胞移植是目前唯一可治愈MM的方法,但传统移植100天內高达30%~50%的移植相关死亡率限制了其开展。

4.淋巴瘤

对于一些具有高危因素、难治、复发的恶性淋巴瘤,常规的化疗、放疗方案效果差,宜选择进行造血干细胞移植。目前国内大多选择大剂量化疗结合自体造血干细胞移植,疗效优于常规治疗。近年来,随着移植方法的改进,移植治疗相关死亡率显著降低,异基因造血干细胞移植治疗淋巴瘤逐渐增多,异基因造血干细胞移植的疗效优于自体造血干细胞移植,原因是输人的造血干细胞不含肿瘤细胞,而且还有移植物抗肿瘤作用,可减低复发率。但有研究发现,与自体HSCT相比,Allo-HSCT并没有改善总体存活率,因此许多学者主张对低危和化疗敏感的淋巴瘤患者在第一次缓解期首选自体HSCT,尤其尚无骨髓浸润者更适于自体HSCT,而对难治性或复发病例,或具有复发高危倾向的患者如 Burkitts淋巴瘤,如有合适供者可以首选Allo-HSCT。

5.非恶性血液病

目前在临床上Allo-HSCT在非恶性血液病中主要用于急重型再生障碍性贫血。再生障碍性贫血(AA)是一获得性的骨髓造血衰竭综合征,以骨髓增生低下,外周血全血细胞减少为特征,临床主要表现为贫血、出血和感染。异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)和免疫抑制治疗(IST）是重型再生障碍性贫血(SAA）最主要的两种治疗手段。对急性重型再生障碍性贫血,与免疫抑制治疗相比,Allo-HSCT疗效更为彻底,且复发率和继发肿瘤发生率低。在年轻患者确诊后早期进行Allo-HSCT,5年EFS高达70%左右,疗效明显优于免疫抑制治疗。

常见并发症

1.移植物抗宿主病(GVHD）

GVHD是异基因造血干细胞移植后的一个既常见又重要的并发症,其发生是由于植活后骨髓中的T淋巴细胞损伤宿主组织,且在患者的免疫被摧毁后,移植物中的T淋巴细胞也可引起GVHD。严重的 aGVHD死亡率高,预后差,因此预防aGVHD的发生对提高移植成功率至关重要。目前有效方法仍是急性期应用肾上腺皮质激素,如大剂量甲基强的松龙,稳定后维持一段时间改用强的松口服,无效病例可选用抗胸腺球蛋白(ATG),FK506等。

2.感染

异基因造血干细胞移植后由于造血尚未恢复,中性粒细胞处于缺乏状态,感染是异基因干细胞移植的最为常见并发症,也是移植失败的重要原因之一。移植后感染的诊断标准:腋温>38℃或连续2次,时间间隔2小时,腋温>37.5℃,除外输血、药物及患者状况的影响,均认为有感染且所有患者在给予抗感染治疗前均进行病原学检查。

3. VOD

肝静脉闭塞症(HVOD)是造血干细胞移植(HSCT)后严重的并发症之一。重型VOD的病死率几乎达100%,目前VOD的预防和治疗仍较困难。目前VOD的预防和治疗主要是抗凝、促进纤维蛋白溶解、减少血管内皮细胞和肝细胞的损害等,同时须强有力的支持对症治疗。