引言

Cogan综合征(Cogan’s syndrome, CS)是一种慢性炎症性疾病，最常见于年轻成人，典型临床特征是角膜基质炎(interstitial keratitis, IK)和听觉-前庭功能障碍[1]。CS患者也可能存在系统性血管炎和主动脉炎[2-4]。

本文将总结CS的病理学、发病机制、临床表现和治疗。

病理学

关于CS患者颞骨标本的有限尸检数据有以下发现[5-7]：

螺旋韧带有淋巴细胞和浆细胞浸润

耳蜗神经元丢失

内淋巴积水

Corti器退变

内耳广泛形成新骨

第8颅神经的前庭和耳蜗分支脱髓鞘并萎缩

IK患者的角膜组织病理检查显示，深层有淋巴细胞和浆细胞浸润[8]。

尽管CS患者可能伴有系统性血管炎，但其眼和内耳标本通常无血管炎证据。然而，尸检病例报告发现，一例CS患者耳蜗和前庭系统均有血管炎的组织病理学证据[9]。伴有系统性血管炎时，眼外和内耳外的炎性血管壁呈现出急性和慢性炎症的典型组织病理学改变，具体表现取决于是多发性大动脉炎状还是多血管炎状[2,5,10-13]。(参见“多发性大动脉炎的临床特征和诊断”)

其他病理表现相对不具特异性，符合慢性炎症过程。例如，存在主动脉炎时，可有主动脉瓣受损，表现为瓣尖脱垂和翻转、穿孔、变薄、增厚和挛缩[10,11,13,14]。受累瓣膜组织镜下可见淋巴样细胞浸润、纤维素样坏死和黏液瘤样变性[10,11,13-15]。

发病机制

CS的眼和内耳病变发病机制不详。一些证据提示，本病是内耳自身免疫所致。少数患者对内耳表达的抗原有免疫反应[16]。这些抗原与下述抗原有序列同源性：Ro/SSA自身抗原、层粘连蛋白、细胞密度增强蛋白酪氨酸-1(DEP-1/CD148)、连接蛋白26以及呼肠病毒Ⅲ主要核心蛋白λ-1[17]。

对老鼠被动转移自身抗体后，可产生CS特征，这支持下述假说：感染(可能由于呼肠病毒Ⅲ型)可通过分子模拟，参与触发这种自身免疫疾病[16]。而观察发现1/4-1/3的CS患者有前驱病毒样疾病，进一步支持这一假说[2,18,19]。

此外，研究发现，部分CS患者和其他自身免疫感音神经性聋患者也存在Hsp-70抗体[20]。

吸烟也可能是触发因素[19]。

流行病学

CS的发病高峰是20多岁。两项最大的病例系列研究显示，发病中位年龄为22岁(5-63岁)[2,3]。儿童和老年人也可发病[21-23]，并未发现性别和种族差异。

临床特征

确诊CS要求眼部和内耳有特征性病变，首发症状源于这两个器官病变的可能性几乎相等。

不到5%的患者最初为全身表现，只能在出现眼部或内耳病变后确诊CS[2,3,19]。

眼部病变 — CS的主要眼部特征是IK，常表现为眼部发红、疼痛、畏光及视物模糊。裂隙灯检查常见深层斑片状颗粒状角膜浸润(影像 1)。

IK早期可出现轻微的外周前部基质、上皮下角膜炎[24]，可导致与病毒或衣原体感染相混淆[24]。极少情况下，未控制的角膜炎症可导致新生血管和角膜混浊，造成永久性视力丧失[19,25]。

虽然IK是典型的眼部表现，但不是诊断的必要条件。还可出现其他眼部炎症，如虹膜睫状体炎、结膜炎、表层巩膜炎、前巩膜炎、后巩膜炎或者视网膜血管炎(影像 2)[3,19,21,26,27]。

视网膜血管炎和后巩膜炎是经常引起视力受损的严重病症，一旦出现，需尽快干预治疗。(参见下文‘眼后节炎症’)

内耳病变 — CS的内耳表现为梅尼埃病(Meniere)样发作，包括眩晕、共济失调、恶心、呕吐、耳鸣和听力损失[28]。前庭功能障碍还可能引起振动幻视(oscillopsia)，表现为头突然转向一侧或另一侧时，感到物体来回晃动。冷热试验常显示前庭功能缺失。(参见“眩晕患者的评估”)

内耳疾病反复发作往往会导致严重的听力损失。一项纳入某中心60例CS患者的回顾性病例系列研究显示，听力损失通常呈突发性、双侧性、波动性及进展性，120只耳中有73只听力完全丧失[19]。所有患者在某一时刻会出现两耳听力损失。2项较小型的研究均发现，2/3左右的患者出现双侧耳聋[2,3]。

内耳疾病反复发作也可能导致耳蜗积水[2,9]，这可导致听力波动性下降，由耳蜗压力改变引起，与炎症无关[29]。这种非炎症性听力波动性下降很难与数次活动性CS发作后的炎症性听力波动性下降区分。

如果听力波动性下降伴上呼吸道感染或月经来潮，可仅予以监测而不改变治疗，观察3-5日内是否缓解，因为非炎症性听力波动性下降通常会在这段时间内缓解。如果听力损失伴有眼部炎症或活动性CS的其他特征，则听力波动性下降极有可能由炎症引起。

通常情况下，听力测定结果显示感音神经性聋，低频、高频听力损失为主；也可出现言语识别不佳(图 1A-B)。一项初步研究显示，至少30%患者的纯音测听阈值≥60dB，该阈值提示中重度听力损失[4]。

系统性血管炎 — CS患者存在系统性血管炎时，可有大、中至小型血管炎或主动脉炎。受累血管类型可能有重叠。

CS患者中主动脉炎的发生率约为10%，其可能在疾病发作数周至数年内发生[2,3,28]。这一病变可能导致近端主动脉扩张、主动脉瓣关闭不全、冠状动脉开口处病变和胸腹主动脉瘤[10,11,28,30-32]。也有冠状动脉炎相关报道[3,12,29]。

CS相关大血管炎也可能类似于多发性大动脉炎(Takayasu arteritis)，引起主动脉弓血管闭塞，导致上肢和/或下肢缺血性疼痛或肾动脉狭窄[10,12,33,34]。报道显示，有些病例也可发生小型或中型血管动脉炎[35]。(参见“多发性大动脉炎的临床特征和诊断”)

其他发现 — CS的非特异性全身表现包括：发热、乏力、体重减轻、淋巴结肿大、肝肿大、肝炎、脾肿大、肺结节、心包炎、腹痛、关节痛、关节炎、肌痛及荨麻疹[4,19,27,28]。据报道，CS可与炎症性肠病共存[36-38]。

评估

疑似CS患者的评估步骤包括：

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眼科检查，确定有无IK、巩膜炎、表层巩膜炎，并排除其他疾病和眼部病变

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神经系统和耳科检查，确定有无听觉-前庭功能异常

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风湿病学检查，寻找系统性血管炎的证据

诊断

诊断CS要求特征性的炎症性眼病及听觉-前庭功能障碍。目前已经不再区分“典型”和“非典型”CS，因为其似乎不再有预后意义。

鉴别诊断

CS的鉴别诊断包括各种引起相似眼部和内耳临床表现的疾病(表 1)，如结节病、结节性多动脉炎、肉芽肿性多血管炎和类风湿关节炎。存在葡萄膜炎时，Behçet综合征、克罗恩病、结节病和莱姆病的可能性尤其增加。(参见“肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎的临床表现和诊断”和“肺结节病的临床表现与诊断”)

其他可能的诊断是引起IK的感染因素，如先天性梅毒、结核、衣原体感染及病毒感染。可通过下述方式鉴别CS和感染性原因：血清学检查，如荧光螺旋体抗体吸收(fluorescent treponemal antibody absorption, FTA-ABS)试验检测梅毒；皮肤检查(如结核菌素皮肤试验)或血清TB检测；培养；抗生素尝试性治疗，如使用四环素治疗衣原体；特征性临床征象，如疱疹感染引起的角膜呈树枝状。(参见“红眼概述”，关于‘病毒性角膜炎’一节和“先天性梅毒的临床特征与诊断”，关于‘晚期先天性梅毒’一节和“结核病和眼”和“结膜炎”)

年轻成人中，CS也必须与亚急性脑病、感音神经性聋及视网膜小动脉闭塞综合征相区别，其由闭塞性非血管炎性血管病变引起。其与CS的主要不同点在于，有视网膜和神经精神表现，没有IK和眼前节其他炎症。

治疗

CS的治疗方案包括：局限性眼部病变采取局部用药；更广泛的眼部病变、内耳病变和/或系统性血管炎采用免疫抑制治疗。

系统性血管炎 — CS相关系统性血管炎采用泼尼松治疗，剂量为1mg/(kg·d)，分次给药，从而可产生短期强烈的免疫抑制。这也许能更快控制病情，随着临床改善，调整为一日1次的巩固用药。糖皮质激素逐渐减停方式与系统性血管炎通常使用的方式相似。(参见“结节性多动脉炎的治疗和预后”)

其他免疫抑制治疗方案可能需要根据疾病严重程度和病变器官系统的性质来确定[29,39]。

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治疗大血管炎时，额外使用的免疫抑制剂首选甲氨蝶呤，15-25mg，一周1次(参见“甲氨蝶呤在治疗类风湿关节炎中的应用”)。如果甲氨蝶呤治疗3-6个月无效，可选择的非生物制剂包括硫唑嘌呤[1.5-2.5mg/(kg·d)]或吗替麦考酚酯(2-3g/d)[40]。(参见“硫唑嘌呤在风湿性疾病治疗中的药理学和副作用”，关于‘给药方法和监测’一节和“麦考酚酯治疗风湿性疾病的应用和不良反应概述”，关于‘麦考酚酯的用法用量’一节)

有人对CS相关性大血管炎采用口服环磷酰胺治疗，起始剂量为2-3mg/(kg·d)[12]。若患者不耐受/不依从口服环磷酰胺，或者膀胱癌风险较高，可给予静脉用环磷酰胺(参见“环磷酰胺用于风湿性疾病的一般原则”)。环磷酰胺疗程通常是4-6个月，随后可过渡到上述其他治疗药物。

如果环磷酰胺治疗3-6个月无效，可使用环孢素，剂量为≤4mg/(kg·d)[12]。环孢素疗程一般是，在临床和实验室参数显示无活动性血管炎后，继续使用一年，随后3个月减停。

难治性多发性大动脉炎使用TNF抑制剂有改善[41]。研究显示，部分病例使用IL-6受体拮抗剂托珠单抗(4-8mg/kg，每4周一次)有效[42]。所有疾病活动性证据都消失后，这些额外的免疫抑制剂一般会继续治疗6-12个月。

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治疗中型血管炎时，推荐口服或静脉给予环磷酰胺4-6个月，以诱导缓解[12,29,39]。环磷酰胺用药方案类似于结节性多动脉炎所用方案。(参见“结节性多动脉炎的治疗和预后”)

部分有严重缺血症状或心力衰竭的患者可能需要外科搭桥术或主动脉瓣置换术，手术应尽量在疾病静息期开展[29,39]。

眼部病变 — CS患者中，眼前节和眼后节炎症的治疗方案截然不同。前节病变通常用局部糖皮质激素治疗有效，而后节炎症则需全身治疗。

眼前节炎症 — IK和前葡萄膜炎等眼前节炎症最初应眼内局部用糖皮质激素治疗。1%醋酸泼尼松龙(更低效价的糖皮质激素也常常足够)，以及散瞳药用于减轻眼部炎症和畏光，防止粘连，并缓解眼部不适[29,39]。IK和前葡萄膜炎的症状和体征常可在局部用药3-7日内改善[3]。

IK患者采用上述方案无效时，应重新评估角膜炎症的其他病因，尤其是衣原体感染，并相应治疗。此时，应考虑尝试口服多西环素(200mg/d，持续2-3周)[29,39,43]。偶尔上述方案治疗2-2.5周对IK或前葡萄膜炎无效，可能需要全身性糖皮质激素治疗[44]。只要口服四环素，局部用糖皮质激素就不会使衣原体感染恶化。

其他眼前节炎症包括结膜炎、巩膜炎和表层巩膜炎，也应采用局部用糖皮质激素治疗。一些表层巩膜炎和巩膜炎患者可能获益于局部或全身性非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)治疗[39]。局部用糖皮质激素和口服NSAID治疗无效的结节性巩膜炎或巩膜炎患者，可能需要全身性糖皮质激素治疗[39]。这些药物难治性葡萄膜炎可采用抗TNF来控制[45]。

眼后节炎症 — 眼后节炎症需要全身用糖皮质激素，使用泼尼松，起始剂量为1mg/(kg·d)。若2-3周内高剂量糖皮质激素治疗无效，无法减量至不超过10mg/d泼尼松等效剂量，或发生明显糖皮质激素诱导毒性，则需使用其他免疫抑制剂，如：甲氨蝶呤(15-25mg/周)、口服环磷酰胺[2-3mg/(kg·d)]、环孢素[5mg/(kg·d)]或TNF抑制剂[12,39,46,47]。

甲氨蝶呤很可能最安全，因此常为首选。加入其他免疫抑制剂后，糖皮质激素应在接下来的3-4个月期间尽可能减至最低剂量，或在可耐受时停药。如果患者6-9个月保持无活动性疾病，则应考虑在未来3-4个月将另一种免疫抑制剂减停[46]。

进行性角膜混浊患者可能需要角膜移植。此时若发生白内障，可能需要行白内障摘除术以矫正视力丧失[25,39]。有听力损失的CS患者开展该手术的门槛可能比其他患者更低，因为他们可能依靠读唇或手语沟通[29,39]。

内耳病变 — 新诊断CS患者若出现听力损失和前庭功能障碍，可尝试开展全身用糖皮质激素治疗。听力损失应通过听力测定量化。我们推荐的初始治疗是泼尼松[1-2mg/(kg·d)]，分次给药，产生短期强烈免疫抑制作用[3,4,18,39,48]。随着临床改善，可调整为单次清晨巩固给药[29,39]。

经2-3周高剂量治疗后，主观感觉听力改善和听阈降低时，需要在4-8周进一步逐渐减量至隔日给药。但剂量减少有赖于稳定的听力和前庭功能[39]。

推测听力损失日趋恶化是因为炎症时，应行听力测定证实，并给予0.5-2.0mg/(kg·d)的泼尼松，具体剂量取决于病变严重程度和听力损失发生时所用的泼尼松剂量。一些患者尝试逐渐减量期间会出现反复的听力损失，可能需要长期糖皮质激素治疗(图 1A-B)[29]。

部分特发性感音神经性聋患者鼓室内给予糖皮质激素可能有效[49]。虽然可考虑对CS患者使用该方法，但尚不确定是否有效[49]。

若听力损失并非源于炎症，应监测听力，且不改变泼尼松剂量。由于原因可能是耳蜗积水，应考虑给予一段时间的利尿治疗[29]。氢氯噻嗪(25mg/d)和呋塞米(10-20mg/d)均有使用。若经4-7日利尿治疗后仍无改善，且没有上呼吸道感染等导致听力损失的其他原因，可尝试增加泼尼松剂量[29]。

若患者需要使用大量糖皮质激素来控制听力损失或其导致毒性作用，应考虑使用糖皮质激素助减的免疫抑制剂[29,39]。此时，环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、他克莫司、来氟米特、吗替麦考酚酯及TNF抑制剂用作辅助免疫抑制治疗有成功报道，但疗效尚不确定[18,29,50-55]。英夫利西单抗可能比其他TNF抑制剂更有效[56]。

我们首选甲氨蝶呤(15-25mg/周)，第2选择是硫唑嘌呤[1.5-2.5mg/(kg·d)]。如果这两者均无效，可尝试上述任一种药物。一项关于60例CS患者治疗和结局的回顾性研究显示，英夫利西单抗治疗时的听觉-前庭功能反应好于其他药物[57]。疗程取决于疗效。如果激素助减方案可稳定听力且可逐渐减少激素剂量，如果可能，在逐渐减停糖皮质激素后，我们继续该疗法6-9个月。一些患者需要长期糖皮质激素助减治疗。

CS药物治疗无效导致严重听力损失者，人工耳蜗植入(cochlear implants, CI)有益[19,58,59]。CS患者使用CI的结局似乎与非免疫介导听力损失患者相似[59,60]。CI可能在没有明显技术问题时出现功能恶化，免疫抑制治疗后可得到改善，这表明其原因是持续性耳蜗炎症[61]。

前庭功能障碍 — 急性前庭功能障碍的治疗方式包括，抗组胺药(如盐酸美克洛嗪25-50mg，每4小时1次)或苯二氮卓类(如地西泮2-10mg，一日4次)，以及卧床休息。复发性前庭功能障碍几乎都伴听力损失，应如上所述采用糖皮质激素治疗，必要时可采用糖皮质激素助减治疗。

不伴听力损失的显著复发性前庭功能障碍很少见，应采用抗组胺药或苯二氮卓类治疗，用药方案如上所述；如果无效，应考虑尝试糖皮质激素治疗。一般不需要长期糖皮质激素治疗控制复发性前庭功能障碍。

少数CS患者发生慢性前庭功能障碍，可用抗组胺药、苯二氮卓类药物及前庭疗法，前庭疗法包括锻炼活动，旨在最大化中枢神经系统补偿前庭功能障碍[2,18,19,62]。

学会指南链接

部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Vasculitis”)

总结与推荐

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Cogan综合征(CS)是一种慢性炎症性疾病，最常发生于年轻成人，典型临床特点是角膜基质炎(IK)和听觉-前庭功能障碍，也可能发生系统性血管炎和主动脉炎。CS有一系列病理表现，大多反映病变组织的免疫介导损伤。尽管CS患者可能存在系统性血管炎，但眼和内耳标本通常无血管炎证据。眼和内耳病变的发生机制不详。(参见上文‘引言’和‘病理学’和‘发病机制’和‘流行病学’)

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CS主要的眼部特征是IK，常导致眼部发红、疼痛、畏光及视物模糊。裂隙灯检查常见深层斑片状颗粒状角膜浸润。IK并非诊断的必要条件，其他眼部也可发生炎症，包括虹膜睫状体炎、结膜炎、表层巩膜炎、前巩膜炎、后巩膜炎或视网膜血管炎。(参见上文‘眼部病变’)

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CS的内耳表现为梅尼埃病(Meniere)样发作，包括眩晕、共济失调、恶心、呕吐、耳鸣和听力损失。前庭功能障碍也可能引起振动幻视，冷热试验常显示前庭功能缺失。内耳病变的反复发作常导致严重的感音神经性聋。非炎症性和炎症性听力波动性下降可能很难区分。如果听力损失伴有眼部炎症或活动性CS的其他特征，或听力损失在3-5日内未缓解，则炎症起源的可能性更大。(参见上文‘内耳病变’)

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CS相关系统性血管炎为大、中至小型血管炎或主动脉炎。受累血管类型可能有重叠。CS的其他全身表现包括：发热、乏力、体重减轻、淋巴结肿大、肝肿大、肝炎、脾肿大、肺结节、心包炎、腹痛、关节痛、关节炎、肌痛及荨麻疹。CS有可能与炎症性肠病共存。(参见上文‘系统性血管炎’和‘其他发现’)

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疑似CS的评估包括：眼科检查确定有无IK、巩膜炎或表层巩膜炎，并排除其他疾病及眼部病变；神经系统和耳科检查以确定有无听觉-前庭功能异常；风湿病学检查寻找系统性血管炎证据。CS诊断要求存在特征性的炎症性眼病及听觉-前庭功能障碍。首发症状源于眼和内耳的可能性几乎相等，仅有不到5%的患者最初为全身表现。(参见上文‘临床特征’和‘评估’和‘诊断’)

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CS的鉴别诊断包括多种引起眼和内耳相似临床表现的疾病，如结节病、结节性多动脉炎、肉芽肿性多血管炎和类风湿关节炎。其他可能的诊断包括：引起IK的感染因素；以及发生于年轻成人的亚急性脑病、感音神经性聋及视网膜小动脉闭塞综合征，其由闭塞性非血管炎性血管病变引起。(参见上文‘鉴别诊断’)

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CS的治疗方案包括：局限性(通常为前节)眼部疾病采取局部用药，而更广泛的(通常为前节)眼部疾病、内耳病变和/或系统性血管炎采用全身用免疫抑制治疗。免疫抑制治疗通常包括糖皮质激素，其他免疫抑制治疗根据疾病的严重程度和病变器官系统的性质决定。部分患者可能需要外科搭桥术或主动脉瓣置换术。(参见上文‘治疗’和‘系统性血管炎’和‘眼部病变’和‘眼前节炎症’和‘眼后节炎症’)

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对于新诊断的CS患者，我们选择全身用糖皮质激素尝试性治疗听力损失或前庭功能障碍。可能也需要糖皮质激素助减的免疫抑制治疗，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或TNF抑制剂(如英夫利西单抗)。急性前庭功能障碍的治疗方式一般包括抗组胺药(如盐酸美克洛嗪)或苯二氮卓类药物，以及卧床休息。复发性前庭功能障碍几乎都伴有听力损失，应采用糖皮质激素进行治疗，必要时可采用激素助减治疗。慢性前庭功能障碍应采用抗组胺药、苯二氮卓类药物和前庭治疗。药物治疗无效的严重听力损失者，人工耳蜗植入(CI)有益。(参见上文‘内耳病变’和‘前庭功能障碍’)

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