X连锁高lgM综合征

X-linked hyper-immunoglobulin M syndromes(XHIGM)

概述

X连锁高IgM综合征( X-linked hyper-immunoglobulin M syndromes, XHIGM是一种罕见的原发性免疫缺陷病,由Asselain和 Rosen于20世纪60年代首次报道,XHIGM属X连锁隐性遗传,以男童多见,由编码CD40L的基因突变所致,使B细胞抗原依赖性发育阶段受阻,类别转换重组障碍,导致IgG、IgA、IgE明显降低,IgM正常或升高。因巨噬细胞和树突状细胞上的CD40缺乏配体,不能诱导出支持效应T淋巴细胞分化的共刺激分子,会导致患者机会性感染敏感性增强,更容易发生卡氏肺囊虫、弓形虫、疱疹病毒等感染,且治疗难度也会加大。该病以反复感染为主要特点,预后较差。

临床表现

在临床工作中,通常将经典的HIGM综合征分为两大类类是CD40L/CD40信号转导障碍导致的联合免疫缺陷,包括CD40L缺陷(HIGM1)和CD40缺陷(HIGM3);另一类是B细胞内在缺陷导致的单纯体液免疫缺陷,包括 AICDA缺陷(HIGM2)和UNG缺陷(HIGM5)。联合免疫缺陷患者起病早、病情严重且表现复杂,平均存活寿命短。主要临床表现为中性粒细胞减少、反复细菌感染、恶性肿瘤和自身免疫性疾病等。大部分CD40L缺陷患者在2岁以内反复感染卡氏肺囊虫、小隐孢子虫、弓形虫等。50%以上患者同时患有消化系统疾病,一些患者还可出现血液系统成分异常。 Hasegawa等指出CD40L缺陷可导致中枢神经系统功能障碍,提示CD40L可能在维持神经系统功能方面也起定作用。单纯体液免疫缺陷患者诊断时通常年龄较大,中性粒细胞减少、贫血、血小板减少较少见,主要临床表现为生发中心和淋巴结增大、自身免疫性疾病频发。 Mechtcheriakova等发现AID在慢性炎症等情况下除主要表达于B细胞外,还表达于其它细胞,作用并调节非免疫球蛋白基因,如原癌基因、抑癌基因,表明 AICDA缺陷可能与肿瘤发生等其他功能异常也相关。另外,由于NF-κB涉及多种信号转导,HIGM6患者的临床表现复杂、起病早、病情重,可表现为对结核分枝杆菌易感、外胚层发育不良、骨硬化症等多种免疫缺陷和发育问题。

治疗

主要是瞀惕感染,并尽早抢先治疗。因此建议:每4-6个月1次肝功能;每年至少1次肝脏超声每6个月使用PCR技术测粪便隐孢子虫和微孢子虫;一旦发现则尽早使用阿奇霉素、硝唑尼特防止感染进展。由于普遍的体液免疫缺陷,其具体治疗如下:每3-4周1次输入人血免疫球蛋白,每次400-600mg/kg;间隔时间不应超4周,但也不需短于2周;复方磺胺甲嘌唑长期预防性口服皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子来治疗慢性重度中性粒细胞减少、或重症感染重组CD40L治疗有胆道隐孢子虫病症者对于没有细胞免疫缺陷的AID缺陷、UNG缺陷及高IgM综合征4型来说,预防性抗生素治疗慢性并发症是有益的。这些慢性并发症包括:支气管扩张、复发性鼻窦炎等。CD40L(或CD40)缺陷病人还可选择造血干细胞移植做根治性治疗。年龄较小、无肝病和接受过清髓性预处理者的结局较好。尽早行造血干细胞移植可以预防慢性肝病的发生。