JNM综述：IBS-FD重叠与感染

“写在前面：

1.这篇综述真的不错，学习了很多，主要讲了很多可能的机制还有未被探索的方向，用图简要概述了！（把对我来说很烦的机制讲的稍微了解了一些）。是北京协和医院方秀才老师和wang cong zhen老师（原谅我见识少）写的。最近还读到一个“抗抑郁药治疗肠易激综合征疗效荟萃分析”，觉得有很多比较少看的的角度呢。

2.JNM2019年好像也有3分多了，今年DDW跟IBS相关的poster有79篇，常见病还是有很多值得研究的有趣的点呢^^（回头附上），大家科研路上尽点绵薄之力。

3.原文地址： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33795538/ ，免费的

4.前半篇总结可以看下图，后半篇懒得翻了。还是机翻微调的，加了点总结的小字，觉得不对劲的话记得看一下原文。除了开篇第一张图是原文的，其他都是我瞎写的，本来想帮大家快速理解的，但是后面对我来说太难了放弃了

”

肠易激综合征（IBS）和功能性消化不良（FD）是常见的功能性胃肠道疾病，缺乏胃肠道器质性病变，但严重影响患者的生活质量。根据流行病学资料，26.7-48.7%的IBS患者和20.0-42.1%的FD患者有重叠症状。重叠症状导致临床表现更严重，生活质量更差，治疗更困难。IBS或FD的症状通常由饮食、胃肠道感染、肠道菌群改变引起，压力、心理障碍等未知因素。感染后的慢性炎症或与上述因素及免疫反应有关的非感染性炎症导致内脏过敏，脑肠轴和肠粘膜屏障功能障碍，可能是引起IBS或FD症状的原因。然而，炎症在IBS和FD重叠综合征（IBS-FD）中是否具有相同的机制尚不清楚，相关研究也很少证实。本文就IBS-FD炎症机制的研究进展作一综述，为IBS-FD炎症的可能机制提供参考。

胃肠道感染在IBS、FD和IBS与FD重叠综合征发病机制中的作用

流调：在急性胃肠道感染人群中，感染后IBS（PI-IBS）和感染后FD（PI-FD）的患病率分别为12.7%和9.5%，胃肠道感染后IBS和FD的OR值分别为3.5和2.5。

感染因素：根据以前的研究，包括志贺氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌、空肠弯曲菌、霍乱弧菌、艰难梭菌、诺如病毒、蓝氏贾第鞭毛虫和旋毛虫在内的病原体被认为与IBS有关，而与FD相关的病原体包括幽门螺杆菌、志贺氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌、大肠杆菌、艰难梭菌、诺如病毒和蓝氏贾第鞭毛虫。最近的一项前瞻性队列研究发现，急性胃肠道感染1年后，PI-IBS、PI-FD和IBS-FD的发病率分别为16.5%、7.4%和4.7%，与无感染史的健康对照组相比，差异具有统计学意义。Mearin等人发现，急性沙门氏菌性胃肠炎爆发1年后，36.0%的PI-FD或PI-IBS患者有重叠症状。急性羊肠球菌感染3年后IBS-FD发生率明显高于无感染对照组（44.0%vs29.0%）。

假说：Spiller提出了急性感染部位可能与感染后FGIDs症状转归有关的假说。如果感染局限于近端肠，患者更容易出现FD症状；如果远端肠或结肠受累，可能出现IBS症状。当近端和远端肠同时受累时，患者更易出现IBS和FD重叠综合征。然而，目前还缺乏前瞻性的研究来证实上述假设。

机制：急性胃肠道感染后数月至数年内，胃肠道仍有轻度慢性炎症，主要表现为粘膜内肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞增多和活化，血常规和内镜检查难以发现。

炎症伴随或继发的局部和全身免疫反应可导致肠粘膜屏障损伤、肠神经系统和脑肠轴功能障碍，以及胃肠道感觉和运动功能异常。这些变化与上消化道FD的上腹痛综合征（EPS）和餐后窘迫综合征、下消化道IBS的腹痛和排便习惯改变有关。

我们将在以下段落中详细说明文献证据。

胃肠道感染引起的慢性炎症与免疫反应

急性感染病原体清除后，虽然急性粘膜损伤得到修复，但免疫系统终止炎症的能力受损，使PI-IBS或PI-FD患者的胃肠粘膜残留轻度慢性炎症。胃肠粘膜轻度炎症的持续免疫反应可能参与了PI-IBS或PI-FD的发病机制。

肥大细胞、T淋巴细胞增加：一项研究发现，PI-IBS患者回肠末端粘膜中的肥大细胞数量与对照组相比显著增加。PI-IBS患者在弯曲杆菌肠炎1年后直肠上皮内T淋巴细胞计数仍处于较高水平。

肥大细胞距离肠神经纤维5μm内增加与IBS患者腹痛/不适的严重程度和频率显著相关。与非特异性FD患者和健康对照组相比，PI-FD患者慢性胃炎症的组织学评分和距胃窦神经纤维5 μm内激活的肥大细胞数量显著增加。

PI-FD患者已证实十二指肠隐窝周围存在持续的局灶性CD8+T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞聚集，CD4+T淋巴细胞减少，巨噬细胞计数增加。且十二指肠嗜酸性粒细胞增多与早饱感有关，PI-FD患者上腹部烧灼感与十二指肠炎程度显著相关。

炎症因子增加：炎症细胞释放促炎细胞因子，如TNF-α, 干扰素-γ, IL-6、IL-8、IL-18和IL-10、IL-13等抗炎因子是免疫应答的重要标志物，在炎症级联反应的调控中起着重要作用。PI-IBS患者结肠和直肠黏膜中IL-6、IL-18、IFN-γ的表达水平高于对照组和非PI-IBS患者，但IL-10较低；血浆中IL-6、IL-18、TNF-α表达显著升高，但IL-10水平显著降低。

关于PI-FD与非PI-FD及健康人多种炎症因子水平的比较研究尚未见报道。

胃肠道感染引起的肠粘膜屏障损伤

肠粘膜屏障由共生细菌和粘液层、上皮细胞和细胞间连接以及含有结缔组织的固有层组成。

在感染后FGIDs患者中，病原体通常被清除，肠道粘膜屏障的损伤主要是由感染后肠道菌群失调和慢性炎症引起的。

主要机制-TLR激活导致多种炎性介质释放：Tolllike受体（Tolllike receptor，TLR）是一类主要参与识别微生物产物、介导感染相关免疫应答和炎症信号转导的受体蛋白。同源配体如鞭毛蛋白、脂多糖等与TLR结合，介导成熟肥大细胞活化和组胺、类胰蛋白酶、前列腺素E2等炎症介质的释放，可能是肠道菌群失调引起低度炎症的主要机制。

肠道菌群失调：菌群失调影响正常氨基酸代谢，导致粘液层成分改变，粘液屏障受损。

饮食中的苏氨酸主要用于合成分泌性粘蛋白，限制饮食中的苏氨酸可以减少肠上皮细胞分泌性粘蛋白的合成。甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的代谢与某些种类的拟杆菌（例如，拟杆菌）和厚壁菌（例如，粪杆菌）的丰度密切相关。IBS患者粪杆菌（如普拉梭菌）的丰度显著低于健康对照组。

PI-IBS患者结肠粘膜和粪便中的微生物多样性降低，并且微生物失调指数与腹痛程度和排便增加相关。

FD患者十二指肠粘膜中普氏菌、维氏菌、放线菌等厌氧菌的丰度均低于健康对照组，但对FD患者类杆菌和厚壁菌丰度变化的探讨尚缺乏研究。

紧密连接蛋白改变：紧密连接和粘附连接是肠粘膜屏障的重要组成部分。紧密连接是由跨膜蛋白（包括claudins和occludin）、连接粘附分子和细胞内蛋白闭塞带（ZO）组成的蛋白质复合物。蛋白质复合物的胞内结构域通过ZO锚定在细胞骨架上。

粘附连接主要由E-钙粘蛋白、连环蛋白和肌动蛋白组成。

IBS患者空肠黏膜肥大细胞活化与ZO-1表达的降低及腹泻症状的加重有关。激活的肥大细胞释放类胰蛋白酶，其与肠上皮细胞的基底侧的蛋白酶激活受体（PAR）结合。PAR与PAR1的结合通过细胞凋亡和肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的活化等机制导致肠上皮细胞通透性增加，导致紧密连接蛋白的重新分布。

促炎细胞因子如TNF-α 由炎症细胞释放可引起肠上皮细胞顶端肌动蛋白-肌球蛋白环收缩，ZO-1和occludin重新分布，跨上皮电阻降低，通过诱导MLCK的磷酸化，增加肠上皮细胞对大分子的通透性。在嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润的FD患者中，十二指肠粘膜的跨上皮电阻降低，提示粘膜屏障的完整性受损。进一步研究发现，ZO-1和ocludin表达异常，ocludin丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化减少，可能是十二指肠黏膜完整性受损的原因。

胃肠道感染对肠神经系统的影响

消化道粘膜中有大量肥大细胞与神经元特异性烯醇化酶、P物质（SP）和5-羟色胺（5-HT）阳性神经纤维相邻。肥大细胞膜与相邻神经纤维轴突间的接触为肠粘膜神经免疫相互作用奠定了结构基础。

感染导致TRPV1活化，神经敏感性增加：与健康对照组相比，PI-IBS患者结肠和回肠末梢神经纤维周围肥大细胞明显增多。对IBS-D患者的动物实验和研究表明，肥大细胞释放的神经生长因子（NGF）与感觉神经末梢的酪氨酸激酶A受体结合，瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）、降钙素基因相关肽（CGRP）和SP促增值，同时活化TRPV1。在这种情况下，感觉神经纤维在受到刺激时会释放更多与疼痛相关的神经肽（如CGRP和SP），导致内脏敏感性增加。活化的肥大细胞还释放三磷酸腺苷、前列腺素和其他炎症介质，这些介质与嘌呤能神经元的P2X受体、前列腺素受体和TRPV1结合，刺激胆碱能运动神经元，促进肠道运动。

炎性细胞如肥大细胞和嗜酸性粒细胞产生并释放NGF和神经营养素，导致局部组织过度神经支配（神经发芽、神经和神经节肥大），神经化学编码向神经肽（如SP和CGRP）的优先表达转变，这些神经肽常出现在伤害性神经元中。这些变化可能与FD患者的内脏高敏感性有关。此外，FD患者十二指肠嗜酸性粒细胞的聚集和脱颗粒与十二指肠黏膜细神经纤维的密度和萌发增加相关，这在EPS患者中更为显著。

另一项研究指出，FD患者十二指肠粘膜中嗜酸性粒细胞的浸润与胃粘膜的结构改变（神经节结构异常和胶质增生）和功能损害（对去极化和电刺激的钙反应减弱）有关粘膜下神经丛，可能影响神经和肌肉功能，导致FD患者的临床症状。

感染导致5-HT释放，影响常胃肠调节运动：肠嗜铬细胞（Enterochromaffin cells，ECs）聚集在胃肠粘膜传入神经末梢周围，合成5-HT并释放到固有层。5-HT通过结合5-HT2受体和5-HT4受体调节胃肠运动，同时通过结合5-HT3受体影响内脏感觉， ECs升高是弯曲杆菌肠炎后的急性变化之一，可持续一年以上，并被证明是发展为PI-IBS的重要独立预测因子。

PI-FD患者胃粘膜ECs及其释放的5-HT明显高于非PI-FD患者和健康对照组，并与炎症程度有关。肿瘤TNF-α 和IFN -γ 在炎症反应中，选择性5-HT再摄取转运体表达下调，导致5-HT再摄取减少，5-HT作用持续。

胃肠道感染对脑肠轴的影响

肠神经系统与中枢神经系统相互作用，表现为情绪和生理应激，可影响粘膜分泌和屏障功能，增加内脏敏感性，改变胃排空和肠道转运。相反，胃肠运动的改变、内脏炎症和损伤放大了上行内脏传入通路的信号并影响大脑活动，导致更剧烈的疼痛和情绪/精神障碍，包括焦虑和抑郁。

内脏感觉有两个主要的神经调节通路：

1.兴奋性疼痛调节：由大脑的感觉神经（前扣带回皮层、脑岛、海马、杏仁核等）和脊髓组成。该通路的功能是在内脏超敏状态下促进（致敏）。

2.抑制性疼痛调节：主要包括迷走神经传入途径，在内脏高敏感性发生时处于低状态。在慢性炎症期间，增加的肥大细胞释放伤害性分子，如蛋白酶、组胺、血小板活化因子、白三烯、细胞因子（如TNF）-α, 干扰素-γ, 白细胞介素-1β, 和IL-6）。这些炎症介质作用于邻近的伤害性背根神经节神经元，通过增加神经元钙内流和粘膜下神经元的放电率，影响神经元的兴奋性和感觉阈值，引起内脏高敏感性。ECs释放的5-HT是一种重要的粘膜信号分子，肠神经元分泌的5-HT是一种重要的神经递质，对脑肠轴功能有重要影响。慢性高浓度的5-HT与结肠直肠黏膜迷走神经伤害性神经元上的5-HT3受体结合可增强结肠直肠扩张引起的痛觉，而迷走神经切断术或5-HT3受体拮抗剂可阻断这种痛觉。

促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）抑制胃运动、影响HPA轴、增加肠道通透性：CRF主要由下丘脑室旁核、大脑皮层、海马、杏仁核和蓝斑产生。其mRNA在肾上腺、胃肠道、胸腺、皮肤、胎盘和炎症细胞中高度表达。在脑肠轴的调节中起重要作用。

动物实验表明，CRF通过与CRF2受体结合抑制胃收缩和胃排空，并通过激活CRF1受体刺激结肠转运和排便β 胃肠道感染引起的细菌内毒素可通过血脑屏障，影响下丘脑CRF神经元，激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。

Overman等发现猪回肠暴露于特定浓度的CRF可通过促进肥大细胞释放TNF-α和蛋白酶来增加肠上皮细胞的通透性。TNF-α作为一种神经调节剂，通过迷走神经反射通路刺激孤束核神经元，抑制胃运动，可能与FD或重叠综合征胃排空延迟有关。Hussain等人通过腹腔注射CRF建立了IBS-D与FD重叠的动物模型，发现曲美布汀通过促胃排空和减少肠道蠕动来调节胃肠运动，推测曲美布汀的作用机制可能与CRF抑制有关。

IBS与FD重叠综合征Hp感染的可能机制

虽然meta分析不支持IBS和Hp之间的特定关联。有证据表明Hp感染可能参与了IBS的发病机制。

IBS-D患者Hp、细胞毒素相关基因A、空泡细胞毒素A等位基因（eg、s1、s2）的阳性率明显高于健康对照组。空泡细胞毒素A和中性粒细胞活化蛋白均能显著激活肥大细胞，增加IL-6等促炎细胞因子的释放。

一项横断面观察性研究得出结论，十二指肠淋巴细胞增多症与FD患者腹胀显著相关，FD患者同时存在十二指肠淋巴细胞增多症和HP感染明显高于对照组。在多变量分析中，重度显微镜下十二指肠炎患者出现严重症状的机率是轻度、轻度或中度十二指肠炎患者的2.2倍。

Hp感染可能在IBS-FD患者的发病机制中起一定作用，这一点有待于今后对IBS-FD患者的进一步研究证实。

Mönnikes等人的研究表明，Hp阳性FD患者胃扩张时引起的痛阈较低和更容易感受到不舒服。这些患者的胃窦粘膜CGRP和SP水平较高，与不适和痛阈水平呈负相关，表明SP和CGRP参与了传入神经通路的致敏作用。

随访1年后，成功根除Hp的患者胃粘膜中TRPV1和NGF基因表达较未根除Hp的患者明显降低，且TRPV1和NGF基因表达降低与FD患者症状改善有关。

NGF、TRPV1、SP和CGRP参与了IBS患者内脏超敏反应的发生。

例如，IBS-FD患者直肠和乙状结肠粘膜NGF水平升高与感觉神经纤维TRPV1和CGRP表达增加有关。在IBS-D患者中，microRNA-199的表达显著降低，并且与内脏疼痛有关，因为microRNA-199的上调通过抑制TRPV1信号来减轻内脏疼痛，

虽然没有研究试图证实上述机制与IBS患者Hp感染之间的关系，但根除Hp可改善部分FD患者的症状。因此，罗马IV建议对Hp阳性的FD患者进行根除治疗。

许多研究探讨了IBS根除患者Hp的疗效，但尚未得出一致的结论。IBS-FD患者Hp阳性率及根除Hp是否有益于IBS-FD患者的研究尚未见报道。