持续炎症-免疫抑制分解代谢综合征

persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome

概述

持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征( persistent inflammation immuno-suppression catabolism syndrome,PICS）是由创伤、脓毒症等多种损伤因素导致的,以住院时间长、持续的炎症反应、免疫抑制、蛋白质高分解代谢为特点的一组临床综合征,通常表现为营养不良、反复院内感染,乏力,呼吸机依赖和精神障碍等,病死率较高。

发病机制

PICS的发病机制主要从两个方面认知,一个是持续性炎症反应为何存在,另一个是免疫抑制的来源。首先,脓毒症患者往往并发MODS,器官组织受损后可释放损伤相关的分子模式或者说是警报素,可通过Toll样受体、RIG-1样受体或NOD样受体等模式识别受体,诱导促炎反应发生。PICS患者由于存在持续的器官功能障碍,组织细胞不断损伤则将导致DAMP不断释放,因而引起持续的炎症反应。另方面,在脓毒症发病早期,骨髓中的造血干细胞迅速分化为中性粒细胞、巨噬细胞以及树突状细胞,并且跟随细胞因子浓度梯度迁徙至感染部位。脓毒症后期发现骨髓中另外一群细胞显著扩增,即骨髓来源的抑制性细胞。目前认为,MDSC的扩增是PICS发病的主要机制,MDSC可通过抑发病机制制T细胞反应性,促进T细胞凋亡,表达IL-10、诱导Treg细胞活化等,方式,导致严重的免疫抑制。研究发现脓毒症患者MDSC可持续扩增数周,外周MDSC越多其病死率越高、住院时间越长。与此同时,由于持续的炎症反应导致机体产生持续的慢性应激,产生了大量的儿茶酚胺、反向代谢激素和炎症介质,它们一起共同介导机体的一系列代谢应答和代谢紊乱。包括高代谢、高分解,机体表现为肌肉和脂肪分解、高血糖、胰岛素抵抗和对外源性营养的不耐受,最终导致了肌肉分解为主的营养不良和虚弱。

PICS的诊断标准

PICS概念自2012年提出以后,其诊断标准经过2015年及2017年的改进,目前包括以下4个方面:①ICU住院天数>14d;②持续的炎症反应:CRP>50μg/dL,视黄醇结合蛋白<10mg/L;③免疫抑制:淋巴细胞计数<0.80×109/L;④分解代谢:血清白蛋白<30g/L,肌酐身高指数<80%,住院期间体重下降>10%或BMI<18kg/m2。值得注意的是,PICS的诊断标准存在一定的缺陷,PICS患者往往住院时间很长,CRP、视黄醇结合蛋白、白蛋白、淋巴细胞计数这几项实验室检查指标应选取何时的值作为诊断指标;如患者反复多次入院,应以哪次为标准,由此看来,PICS的研究尚待深入。因而,在临床实践过程中,我们应参考PICS的诊断指标,更重要的是结合患者临床表现,进而明确患者是否符合PICS的标准。

PICS的治疗进展

①要针对病因进行确定性治疗,特别是外科引流。在腹腔感染患者中,如果脓腔未能引流彻底,将会成为持续的感染灶,刺激机体发生炎症反应,进而诱导适应性免疫抑制的出现,导致持续的高分解代谢,最终出现恶病质。为了防止这种恶性循环的出现,早期干预,处理感染灶,合理使用抗生素至关重要。

②营养治疗,包括尽早提供充足的肠內营养(特别关注蛋白质摄入)、强化胰岛素治疗以及抗分解代谢治疗。荷兰的项硏究提示,富含氨基酸、蛋白质肠内营养组的重症感染患者血肿瘤坏死因子(TNF)、IL-6、IL-1水平较对照显著降低,能抑制机体早期的炎症反应。一些药物(如普萘洛尔,β-羟基-β-甲基丁酸)以及激素(如生长激素,甲强龙)的使用可以抵抗分解代谢,改善肌肉消耗状况。小样本量硏究发现,β-羟基-β-甲基丁酸可以在分解代谢状态下显著抑制肌肉的消耗,维持长期卧床的老年患者的净体重。然而目前对于这些药物以及激素的安全性尚存在疑虑。

③监测获得性免疫功能,适时考虑免疫治疗。目前多项免疫调节治疗研究已获成功,胸腺肽α1、巨噬细胞集落刺激因子、IL-7、PD-1/PD-L1抗体、干扰素γ、IL-15等免疫调节治疗被证明可有效调节脓毒症患者免疫功能,减少机械通气时间、缩短住院时间、改善生存、降低继发感染风险。这些结果提示我们,免疫治疗可能成为治疗脓毒症免疫抑制最有潜力的方法。

④加强患者出院后随访。患者经过ICU的救治,通常回归到当地医院或回家休养,出院后的治疗往往乏人问津。针对的PICS干预措施,首先应该提高医师及公众对PICS的认识,加强教育培训,需要强调的是,治疗PICS需要ICU医师、护士、家属、呼吸师、物理治疗师、社区医疗机构,乃至全社会的共同参与。

⑤早期锻炼:对于PICS患者来说,根据心肺功能适当进行体力恢复性训练,必要时给予心理辅导均至关重要。