adoptive cellular immunotherapy过继免疫细胞治疗

概述

肿瘤过继免疫治疗是指通过向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞,直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞,达到治疗肿瘤的目的。它包括非特异性激活和特异性激活的效应细胞,前者是釆用非特异性刺激因子(IL-2、干扰素)刺激前体效应细胞,使其活化为具有抗肿瘤活性的效应细胞,如LAK细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL、细胞因子诱导的杀伤细胞等;特异性激活的效应细胞是指釆用肿瘤抗原作刺激物所诱导的抗肿瘤效应细胞,如树突状细胞(DC)、细胞毒T淋巴细胞(CD8+细胞)等。

分类及临床应用

1.自然杀伤细胞:NK细胞(CD3-/CD16+/CD56+)被认为是机体抗感染、抗肿瘤的第1道天然防线,是机体天然免疫的主要承担者,还是获得性细胞免疫的核心调节细胞。与T细胞不同,NK细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞。NK细胞是造血干细胞/骨髓移植的辅助治疗及抗肿瘤免疫中非常有应用价值的效应细胞之-。从功能上看,NK细胞有2个特性:1)具有细胞毒性,NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶溶解MHC-1分子表达变化的肿瘤细胞和病毒感染细胞;2)能够产生大量的细胞因子,IFN-γ就主要来源于NK细胞;同时,NK细胞也直接诱导和调节获得性免疫。目前获高纯度NK细胞后,在含IL-2(200U/ml)+IL-15(20ng/ml)的条件下,培养获得纯度高、细胞毒活性强、增殖倍数较高的NK细胞。

2.淋巴因子激活的杀伤细胞:自1980年代初期以来,人们对LAK细胞的特征进行了广泛的研究。这是一群不同于NK或CTL(细胞毒性T淋巴细胞)的溶细胞性群体,其细胞表面标记特征为非MHC限制性杀伤细胞,可以是CD3+或CD3的非粘附性的并带有NK样标记,如CD16+和CD56+的细胞群体。肿瘤靶细胞上被LAK细胞识别的决定簇性质尚不清楚,这种决定簇广泛表达于新鲜和培养中的肿瘤细胞和正常细胞,但新鲜正常细胞并不具有。LAK细胞是在体外经高剂量IL-2在体外培养刺激的、以活化的NK细胞为主的淋巴细胞,它是外周血淋巴细胞在患者开始IL-2治疗几天后反跳性增殖时收集得到的,可在体外与IL-2一起培养数天后发展为具高度非特异性细胞毒性细胞后再返输给患者。迄今仍无令人信服的证据表明加用LAK细胞后,疗效比单独使用IL-2要好,再加上治疗的费用和繁琐性,这一疗法基本已被放弃。

3.肿瘤浸润性淋巴细胞:是存在于肿瘤间质内的淋巴细胞群,是被激活的细胞毒T细胞,表型主要是CD3+、CD8+，识别自身MHC-1类分子抗原复合物。TIL分泌细胞因子(GM-CSF,IFN-γ及TNFα)发挥抗肿瘤作用,杀伤肿瘤细胞具有高度特异性。TIL是直接从肿瘤组织中分离出来的T淋巴细胞,经在离体培养中由IL-2诱导而成,具有肿瘤特异性杀伤活性,特别对黑色素瘤有效。据早期的报告,TIL与单独使用IL-2对比具较高的有效率(34%:17%),但TIL可重复性和缓解时间的长期资料尚缺。此外,由于需要新鲜的肿瘤组织和长时间的细胞培养,与相应的费用加在一起考虑,使之在实际应用的推广上成为问题。

4.CD3单抗诱导的杀伤细胞:由CD3单克隆抗体(CD3McAb)联合小剂量IL-2激活的CD3AK细胞是1种较为新型的抗肿瘤效应细胞,现已试用于治疗肿瘤和病毒性疾病,并取得了较好的疗效。CD3AK细胞是由CD3Ab联合IL-2激活的免疫细胞,是以CD3+、CD56+T细胞为主要效应细胞的异质细胞群,具有增殖速度快,杀瘤活性高,杀瘤谱广,存活时间长,外源性IL-2用量小以及体內外抗肿瘤作用强,对正常造血细胞毒性小等优点而受到重视。

限制ACI疗效的问题

迄今,ACI巳经开展了数十年,取得了一定的临床疗效,但在临床的应用中仍然有许多的瓶颈有待突破,主要包括1)缺乏统一的能指示临床转归的的免疫检测指标;2)如何保证回输的免疫细胞在机体內保持在体外的高效杀伤;3)个体化制备,免疫方案的变量多,难以确定最佳免疫方案;4)与其它肿瘤治疗方法的有机整合需要进一步完善;5)体外大量扩增过继免疫细胞技术的开发;6)体内过继免疫机制的进一步明确。