值得一读的小短文，了解骨质疏松研究的理论根基——「骨免疫学」

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编者按：在很长一段时间，人们将骨骼和免疫系统分离成不同的研究领域，而大自然却没有。骨免疫系统是生物学中的一个重要概念，将骨与免疫系统有机地统一起来。本文将简要阐述骨与免疫系统的相互关系，并揭示两者在多种疾病中发挥的作用。

骨是骨骼系统的重要组成部分，对身体的支撑和运动至关重要。免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统。这两个看似截然不同的系统实际上相互作用，共享许多调节分子，并产生了一个新兴的交叉学科——骨免疫学^[1,2]。骨免疫学的概念对于了解骨与免疫系统间的相互作用，理解各种自身免疫性疾病的骨损伤机制，并进行针对性地治疗具有重要意义。基于此，小编针对骨免疫学的概况和研究进展，进行一番盘点，以飨读者。

1.骨骼与免疫系统的协同进化

骨有明显的不相关的功能：运动、钙库和造血。生命起源于大约 40 亿年前的深海，在进化过程中主要生活在水下环境。从 3.85 亿年前开始，水生脊椎动物迁徙到陆地上。当水生脊椎动物迁移到陆地上时，要在新的环境中应对重力带来的阻力，因此骨骼系统需要加强。同时，以前从海水中容易吸收的钙现在需要储存在体内^[1]。在陆地环境中暴露于复杂的微生物后，获得性免疫系统也会加速^[1]。此外，暴露在高水平紫外线下，需要将 HSC（造血干细胞）置于一个屏障内^[1]。如此多不同功能集中在骨骼上的原因可以推测为：同时需要一个强壮的骨骼用于钙的储存，一个更加复杂的免疫系统和 HSC 的藏身之处。因此，骨和免疫系统同步发展，最终形成一个骨免疫系统，作为一个运动器官和矿物质库以及初级淋巴器官发挥作用。

2.骨免疫学概念的产生与发展

关于骨骼与免疫系统之间的密切关系，早在 1970 年代就被一些学者所发现。他们发现经抗原刺激的免疫细胞可产生破骨细胞激活因子^[3]。2000 年，Arron 和 Choi 在发表于《Nature》杂志的一篇评论中，首次提出了「骨免疫学」这一概念，并描述了骨骼与免疫系统间的相互作用，指出免疫失调可导致骨代谢异常 ^[4]。

随着研究的不断深入，特别是对核因子 κB 受体活化因子/ 核因子 κB 受体活化因子配体（RANK/ RANKL）通路多种免疫功能的发现，使得对骨骼与免疫系统间的相互作用机制有了更进一步的认识，骨免疫学并不局限于免疫系统对骨代谢的单向影响，骨细胞也可以调节免疫系统，包括在造血干细胞调节中的作用^[5]。

3.骨免疫学的关键细胞

免疫细胞和骨骼系统

免疫细胞主要由淋巴细胞（T 细胞、B 细胞）、粒细胞（单核/巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞）等组成。免疫系统功能异常时会引起骨代谢紊乱，进而改变骨稳态，导致疾病的发生。

T 细胞

T 细胞是获得性免疫的核心组成部分，除了在免疫系统中发挥作用外，T 细胞也会参与骨重建过程，受影响的主要是破骨细胞。T 细胞可产生各种影响破骨细胞生成的膜结合和可溶性因子，T 细胞对破骨细胞的生成的影响可能同时具有刺激和抑制效应，这依赖于 T 细胞产生的细胞因子之间的动态平衡^[2]。其中辅助性 T 细胞（Th）17 和调节性 T 细胞（Treg）的作用尤为重要。病理条件下，T 细胞被激活释放多种细胞因子调节骨代谢，如 Th17 产生的巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和 RANKL 可诱导破骨细胞分化^[6,7]。

T 细胞与骨骼系统的相互作用

骨和骨髓巨噬细胞

与体内其他器官一样，骨和骨髓存在常驻巨噬细胞，包括骨髓巨噬细胞和骨巨噬细胞。当然，二者的目的也是防御入侵的病原体，但这两种亚型巨噬细胞都履行着与骨转换和干细胞保存有关的特定功能^[8]。

最近研究表明，骨巨噬细胞可协同成骨细胞和巨核细胞，促进造血祖细胞和造血干细胞的功能。此外通过刺激 RANKL 和 M-CSF 可触发骨巨噬细胞分化为破骨细胞，起到促进骨吸收的作用^[9]。

骨细胞和免疫系统

虽然早期的骨免疫学的研究是建立在免疫反应影响骨代谢的认识上的，但是近年来的研究表明骨代谢反过来也会调节免疫系统。

破骨细胞

破骨细胞的分化是整个骨重建的开端。来源于单核/巨噬细胞前体细胞的破骨细胞，其分化依赖于 M-CSF、RANKL 以及免疫球蛋白样受体诱导的共刺激信号（如破骨细胞相关受体及髓样细胞触发受体）^[10]。

破骨细胞已被证明可调节造血干细胞生态位^[6]。破骨细胞可以通过分泌组织蛋白酶 K，裂解基质细胞衍生因子-1(SDF1)、骨桥蛋白 (OPN) 和干细胞因子 (SCF)，使骨生态位失去造血干细胞结合位点，导致造血干细胞被动员到外周血循环中，不再保持静止^[11]。因此，破骨细胞的数量和活性需要严格调控，因为任何改变都可能导致造血干细胞的过度动员^[6]。

成骨细胞

成骨细胞是骨髓中造血干细胞生态位的组成部分，有助于造血干细胞和免疫细胞的分化^[1]。例如，研究表明成骨细胞中 CXCL12 的缺乏可减少骨髓中 B 淋巴样祖细胞的数量^[12]。成骨细胞表达的 DLL-4 有助于支持 T 细胞的发育^[13]。此外，成骨细胞分泌的细胞因子 IL-7 也有助于淋巴样祖细胞生成^[14]。

骨细胞对免疫系统的调控作用

4.骨免疫学的关键信号通路——RANKL/RANK/OPG

在骨源性细胞、淋巴细胞和细胞因子等共同调节骨代谢与免疫系统功能的过程中，RANKL/RANK/OPG 通路起到了关键的作用。RANKL/RANK/OPG 通路不仅是调节骨重建过程中破骨细胞功能的重要通路，还具有诸多免疫学功能，参与免疫器官的发育，发挥了联系骨骼系统与免疫系统的纽带作用^[15-17]。

RANKL/RANK 的免疫学功能

哪些细胞表达 RANKL？

RANKL 是由不同类型的细胞在多种不同的刺激下产生的。虽然成骨细胞和骨髓基质细胞长期以来被认为是 RANKL 在体内破骨细胞生成的主要来源，但其他类型的间充质细胞，如骨细胞和软骨细胞也表达 RANKL^[16]。在滑膜成纤维细胞中缺乏 RANKL 的小鼠中，骨破坏得到改善，但在 T 细胞中缺乏 RANKL 的小鼠中，骨破坏没有改善，这表明滑膜成纤维细胞是关节炎中 RANKL 的主要来源^[18]。尽管 T 细胞深入参与炎症反应和骨损伤的启动，T 细胞不通过表达 RANKL 诱导破骨细胞的生成，而是刺激周围的滑膜成纤维细胞表达 RANKL，间接诱导骨损伤^[19,20]。在牙周炎中，RANKL 显示由牙周膜细胞和成骨细胞而不是 T 细胞或 B 细胞表达^[21]。

RANKL/RANK 的主要来源^[1]

RANKL/RANK 参与多种骨免疫学相关疾病的发生和发展

在多种自身免疫性疾病或骨破坏相关疾病的发生和发展过程中，RANKL/ RANK 通路均有参与，例如，经后骨质疏松症、类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎、牙周炎、肿瘤等^[17,22-23]。

RA 是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是关节间隙周围的软组织滑膜炎症，并伴有多个关节骨破坏。RA 的关节骨破坏就是骨免疫学的最好演绎，RA 受累关节的炎症滑膜 Th17 细胞可产生 IL-17 上调滑膜成纤维细胞中 RANKL 表达，同时通过固有免疫细胞诱导炎性细胞因子生成，这些炎性细胞因子可进一步上调滑膜成纤维细胞中 RANKL 表达，从而诱导破骨细胞生成，导致严重的骨破坏^[10] 。

RA 骨破坏的机制

对 RA 关节破坏机制的新认识开阔了对 RA 新药的研制。地舒单抗 (denosumab) 是一种全人源的针对 RANKL 的单克隆抗体。除了已经在骨质疏松症和肿瘤领域获批之外，目前已有多项临床研究评价了地舒单抗在 RA 中的作用^[24-27]。研究表明，地舒单抗能有效抑制骨破坏，但对 RA 关节炎症或软骨破坏无影响。值得注意的是，除了抗 RANKL 的抗体外，所有治疗 RA 的药物都是为了抑制炎症而开发的。启动靶向破骨细胞治疗 RA 是骨免疫学的重要研究成果之一^[2]。

骨免疫学概念自提出以来，人们进一步认识到骨骼系统和免疫系统是相互作用的，其中 OPG/RANKL/RANK 通路起关键作用。深入研究骨骼系统与免疫系统相互作用的机制，有助于了解骨免疫学相关疾病的发病机制，为探索有效的治疗途径提供理论依据。

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