铁死亡的分子机制

在过去的几十年里，细胞死亡的几种形式被识别并归类为偶发性或调节性细胞死亡。与偶发性细胞死亡(一种不受控制的被动过程)不同，调节性(主动)细胞死亡可以通过一系列分子机制和信号通路来调节。研究最深入的细胞死亡调控形式是细胞凋亡，它主要由caspase家族的蛋白酶激活触发。最近，非凋亡细胞死亡在肿瘤治疗中引起了广泛关注，因为对凋亡的抵抗是癌症的一个标志。铁死亡是细胞死亡的一种非凋亡形式，它被定义为铁依赖的调节性坏死，它是由大量脂质过氧化介导的膜损伤引起的。铁的毒性和脂质过氧化分别在20世纪和50年代被报道。作为一种进化保守的程序，铁死亡在包括动植物王国在内的各种生物体的发育和疾病中起着至关重要的作用。尽管在对能够抑制RAS突变癌细胞生长的小分子化合物进行筛选后，于2012年创造了“铁死亡”一词，铁铁死亡最初的理论构想可能源于营养(尤其是半胱氨酸)耗竭导致的癌细胞死亡和“催产症”，即神经元死于兴奋性毒素谷氨酸，同时抑制氨基酸逆向转运体溶质载体家族7成员11。

铁死亡是一种依赖ROS的细胞死亡形式，与两个主要的生化特征有关，即铁蓄积和脂质过氧化。

经典的铁下垂激活剂erastin或RSL3会抑制抗氧化系统，因为它们会增加细胞内的铁积累。铁可能会通过芬顿反应直接产生过量的ROS，从而增加氧化损伤。铁可能通过芬顿反应直接产生过量的活性氧，从而增加氧化损伤。此外，铁可能会增加脂氧合酶(ALOX)或EGLN脯氨酰羟化酶(也称为PHD)的活性，这两种酶负责脂质过氧化和氧稳态。

脂质过氧化是一种自由基驱动的反应，主要影响细胞膜中的不饱和脂肪酸。脂质过氧化的产物包括最初的脂质氢过氧化物(LOOHs)和随后的反应性醛(如丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛(4HNE))，它们在铁下垂过程中增加。脂肪酸有三种类型，即饱和脂肪酸(无双键)、单不饱和脂肪酸(MUFAs，1双键)和多不饱和脂肪酸。尽管各种细胞膜脂质(如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(PE)和心磷脂)可能被氧化，但ALOX对磷脂中多不饱和脂肪酸的过氧化似乎对铁死亡尤为重要。尽管线粒体在铁死亡过程中发生了强烈的变化，但在铁死亡中未发现心磷脂过氧化。

参考文献

 https://doi.org/10.1038/s41422-020-00441-1