薄基底膜肾病|IgA肾病|Alport综合征

咨询：有个熟人，三代（奶奶、爸爸、姑姑、小宝）都是镜下血尿2+，没有其他异常，也没查出原因来，请问老师们有没有听过这类的遗传病？诊治思路是什么？

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有三种常见的单纯血尿病因：IgA肾病、薄基底膜肾病（在大多数情况下，薄基底膜肾病被称为良性家族性血尿）、遗传性肾炎（Alport综合征）。其他还有一些相对少见的病因。比如轻微的感染后肾小球肾炎，也可以导致单纯血尿，但通常缓解较快，持续时间约3~6个月。另外，C3肾小球病也有表现为孤立性血尿的（虽然大部分都有蛋白），查补体C3，很低。在成人中，短暂的血尿是比较常见的，可能是由运动或感染等因素引起的。

上面咨询所述的情况比较常见，约占原发性无症状性血尿的20%，可发生于任何年龄，男性与女性发病机会均等，发病年龄绝大多数在40岁以下，个别报道80岁以上才被发现。

病例介绍

患者, 男, 17岁，因肉眼血尿8年入院。

8年前开始反复出现无痛性肉眼血尿, 色鲜红, 多发于晨间, 无尿频、尿急、尿痛, 无发热、畏寒, 无皮疹、光过敏, 无关节疼痛, 病初未正规就诊。

6年前患者因乙型肝炎到外院就诊检查尿常规示潜血2+, 曾服用“血尿安”治疗1年余, 症状无明显好转, 多次复查尿潜血2~3+, 为明确诊断收入我科。

家族史：

患儿父亲（Ⅱ3，先证者），39岁，22岁体检发现尿红细胞14个/HP，尿蛋白阴性。

患儿姑妈（Ⅱ2），37岁，在25 岁时发现尿红细胞27 个/HP，尿蛋白阴性。

患儿祖母（Ⅰ2）60 岁，在52 岁时发现尿隐血++、蛋白+，血肌酐82.6 μmol/L、尿素氮6.96 mmol/L；随后8年期间，尿隐血+~++、蛋白±~++。

患儿祖父（Ⅰ1）、表兄（Ⅲ1）尿常规未见异常。

家族成员纯音听阈测试和眼科检查未见异常。

入院查体：T 36.2℃, P 82 次/min, R 20次/min, BP 102/72mm Hg。发育正常, 营养中等。全身皮肤、黏膜无皮疹, 无出血点及瘀点、瘀斑。颜面部及双眼睑无水肿, 睑结膜无苍白、充血。心、肺、腹未及异常体征。双肾区无叩击痛。双下肢无水肿。

眼科检查无特殊。

耳科检查纯音测听：正常听力。

血常规：WBC 4.3×10 ^ 9 /L, RBC 4.65×10 ^ 12/L, Hb 138g/L, PLT 287×10 ^ 9/L。尿常规：尿常规RBC+ + , 蛋白-。大便常规未见异常。24h尿蛋白定量0.02g。ANA、ds-DNA阴性。ENA多肽抗体谱阴性。血生化：肝肾功能未见异常, TC 2.95 mmol/L。血补体：C4 0.13g/L, C5、CH50未见异常。凝血四项：PT 14s, APTT 45.9s, TT 16.9s, FIB 2.8g/L。输血四项：HBSAg、HBEAb、HBCAb (+) 。HBV-PCR < 1.0 × 10∧3 copies/ml。

泌尿系及血管彩超示未见异常。

肾活检：光镜所见肾小球体积正常、无分叶, 细胞数约100个/球, 系膜细胞2~4个/系膜区, 系膜区稍增宽, 基质增殖, 袢开放欠佳, 囊壁无增厚。

PASM-Masson：系膜区少量嗜红物沉积。小管-间质病变无明显异常。血管未见异常。

免疫荧光：免疫荧光镜下可见8个肾小球。荧光染色Ig G、Ig A、Ig M、C4、C3、C1q、FRA均为阴性。轻链:κ阴性λ阴性。

病理诊断：肾小球轻微性病变 (需除外薄基底膜肾病) 。

电镜下见GBM弥漫性变薄, 电镜诊断：薄基底膜肾病。

基因测序分析：患儿COL4A5存在变异(c.566G>T；为错义突变)。

临床诊断：薄基底膜肾病

治疗经过：

避免剧烈运动、肾毒性药物应用及呼吸道感染。

定期（至少每年一次）监测血压及肾功能。

病例述评

薄基底膜肾病诊断依靠电镜检查，特征表现为肾小球基底膜弥漫性变薄，目前肾小球基底膜厚度标准尚不统一，至少50%以上肾小球基底膜厚度<250 nm。

薄基底膜肾病需注意与Alport综合征、Ig A肾病相鉴别。

部分薄基底膜肾病可能和Alport综合征均为发生在同一基因（COL4A3、COL4A4、COL4A5）上的遗传性肾脏病，由于杂合状态或突变位置类型的不同而产生了不同的表型。薄基底膜肾病与Alport综合征同属基底膜疾病, 在血尿症状、家族遗传、起病缓慢等方面特征相类似, 但其肾功能进行性减退, 常合并神经性耳聋和眼部病变, 电镜下肾小球基底膜增厚并呈多层结构, 可形成网状, 部分Alport综合征肾小球基底膜厚度不均一, 粗细镶嵌。

Ig A肾病患者临床上也以血尿为主要表现, 但其肾活检免疫荧光检查表现为以Ig A为主的免疫球蛋白沉积, 电镜下可见电子致密物在系膜区沉积。

同时薄基底膜肾病也需注意与外科性血尿 (如结石、肿瘤、结核等) 、泌尿系感染、某些以血尿为主要表现的原发性肾小球疾病 (如系膜增殖性肾炎、急性链球菌感染后肾炎等) 以及继发性肾小球疾病 (如紫癜肾、狼疮肾、血管炎肾损害等) 相鉴别, 通过泌尿系彩超、尿检、相关抗体检查及肾活检、上述各病的临床特点加以鉴别。

另外，本次笔记学习中，也遇到良性家族性血尿的诊断。良性家族性血尿的预后并非全都是良性,因此,对于临床上表现为家族性血尿,肾脏病理表现为薄基底膜肾病,携带COL4A3或COL4A4基因单杂合突变的患者诊断为“良性家族性血尿”不合适,代之诊断为薄基底膜肾病或Ⅳ型胶原蛋白病更合适。

既往笔记

为何要重视肾脏疾病患者基因检测？-COL4A5基因插入突变致Alport综合征一家系报告

IgA1异常糖基化在IgA肾病的致病机制