以点带面，深入探究 | 多组学破解代谢综合征研究
一、综述
人体代谢紊乱能导致肥胖，脂肪肝，糖尿病等一系列病变，从而形成代谢综合征（metabolic syndrome，MS）。我国成年人MS发病率随着经济发展与生活条件改善逐年攀升。对于代谢综合征的评估没有统一标准，但是糖调节异常，胰岛素抵抗，高血压，血脂紊乱及肥胖是最常见的表征，其中肥胖作为最早出现的体征，多会促使其他代谢紊乱，如二型糖尿病，高血压，脂代谢紊乱等。自1988年最早提出代谢综合征这一概念，其具体病因仍未明确。
目前普遍认为，代谢综合征由遗传和环境相互作用导致，临床上鉴定代谢综合征时常通过肥胖，胰岛素抵抗，脂代谢紊乱，高血压，脂肪性肝病等表征，但是时常会错过最佳干预时机，因此代谢综合征的研究需要从两方面入手。首先是疾病标志物通过常规体检分析，即及早发现代谢紊乱表型，方便及时干预；再者是阐明疾病发生机制与干预的靶点，针对紊乱的代谢通路，进行人为干预或改善。其中，研究代谢综合征中的关键通路，是实现干预及设计治疗靶点的第一步。
二、代谢组学和代谢综合征
代谢组学是代谢综合征研究的重要切入点，代谢综合征自身的特点决定了针对特定器官开展研究比较困难，因此研究者多是从临床或者动物模型的体液样本入手，比如尿液，血清，血浆样本，譬如，对不同饮食建立的肥胖动物模型进行分析，通过研究血清或者血浆样本对肥胖相关的代谢物进行刻画，结合药物干预等尝试改善状况，比较干预前后代谢物的差异，考察药物作用机制。在临床代谢综合征研究中，代谢组学分析通常也会在临床样本上进行，如针对早期糖尿病标志物的筛选，研究者从样本库中选择，筛选糖尿病患者确诊前的血液或者尿液样本，对比正常人，获得糖尿病早期的小分子标志物,并通过标志物所在的代谢通路，发现关键异常通路。
肠道菌群是代谢综合征研究的关注热点，代谢综合征由于其作用的全身性和持续性，除对人体本身造成影响，还会同时影响人体肠道菌群，而菌群的异常同样可以造成疾病发展与恶化。因此肠道菌群+代谢组学是目前代谢综合征研究的常用方法。此外代谢组学还与转录组，蛋白组联合分析的方法，来阐明不同组别的代谢通路差别，从而找到代谢异常的关键通路。
多组学联合用于代谢综合征研究的一般分析流程
1.代谢组学-肠道菌群
2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者的肠道微生物功能和组成存在差异
肥胖是2型糖尿病的一个高危因素，86%的2型糖尿病T2D患者超重或肥胖，但并不是所有的肥胖患者都会发展为T2D，肥胖和T2D都存在肠道菌群失调引发代谢紊乱的现象。德国基尔大学研究者对非糖尿病的瘦人、非糖尿病的肥胖者及二型糖尿病T2D的肥胖者共计1280例粪便样本进行进行16S rRNA扩增子测序，其中201例粪便样本进行宏基因组测序，400例血清样本进行代谢组检测，发现肥胖与微生物结构和功能的改变显著相关，菌群和T2D之间不具有显著相关性；肥胖和T2D均与血清代谢组分显著相关，药物、膳食补充剂均与肠道菌群结构和功能特征显著相关，并在小鼠模型中进行验证。
2.代谢组学+转录组学
限时进食可抑制生物钟缺陷小鼠的肥胖和代谢综合征
美国索尔克生物研究所研究者对野生型小鼠，3种生物钟缺陷型小鼠模型及限时进食（TRF，仅在活动期的10小时内进食）组小鼠不同时期肝脏样本进行转录组和代谢组测序，发现进食高脂饮食（HFD）使小鼠迅速变胖，并呈现基因型特异的代谢障碍，而限时进食（TRF，仅在活动期的10小时内进食）可保护小鼠抵抗饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高血脂等代谢疾病；TRF恢复了小鼠的进食-禁食、代谢和营养感知通路的节律性，减少了肝脏脂质积累、增强了细胞抵抗代谢压力的能力；生物钟通过维持进食-禁食节律和平衡营养-细胞应激反应，来维持代谢稳态。
3.代谢组学+蛋白组学
案例1 哺乳动物脂代谢的综合系统遗传分析
脂质稳态的失调是导致肝硬化和代谢综合征的发生和发展的重要因素，由于环境因素与遗传因素的相互作用不明确，脂肪肝引起的肝硬化病理机制探究仍然是一大挑战。悉尼大学研究者采集小鼠肝脏与血浆样本分别做蛋白质组学和脂质组学联合分析，对107种不同的小鼠品系中的脂质调控网络进行了探究，以揭示哺乳动物脂质代谢的调控机制。然后，作者对血浆脂质特征标记物进行鉴定，建立机器学习panel用于预测小鼠和人类肝脏中的病理性脂质丰度，并在患有不同程度脂肪肝肥胖人群中进行验证。另外，作者借用QTL分析揭示了预计可调节脂质丰度的功能蛋白和遗传变异。基于这些数据集，应用跨组学分析鉴定和验证出脂质调节重要蛋白PSMD9。
案例2 人肺动脉高血压伴有一种脂质相关胰岛素抵抗
肺动脉高血压（PAH）通常伴有胰岛素抵抗（IR）的发生，范德比尔特大学医学中心的研究者试图量化PAH中糖脂代谢相关的IR，从而验证脂蛋白指标在PAH IR中更加敏感。研究者对PAH患者组，及TG-matched control组进行Oral glucose tolerance testing，然后收集两组的血浆样本做蛋白组学，代谢组学及脂蛋白定量分析，并在external cohort及inplanted PAH lungs中对结果进行验证。结果发现，PAH IR的特征是脂质和脂蛋白稳态轴的改变，表现为TG / HDL比升高，循环中链和长链酰基肉碱和脂蛋白升高。氧化的LDL及其受体OLR1可能在PAH的促炎表型中起作用。
三、小结
由于代谢综合征本身的复杂性及患者个体差异性，通常需要研究者通过代谢组学对临床大队列样本进行分析，发现疾病组与对照组之间的差异代谢物。这些差异代谢物有些可以作为疾病诊断的辅助指标，从而协助对病情预测。另外，通过对差异代谢物做KEGG通路富集分析，结合多组学信息，例如，转录组与蛋白组信息，发现潜在治疗靶点或者评估干预的效果。随着近些年来，肠道微生物的在宿主代谢中的重要作用得到解析，代谢综合征的多样性及患者本身的个体差异性得到了更加充分的阐明。肠道菌群+代谢组学，结合临床大队列样本的验证，为代谢综合征的研究提供了更加精准的方向。
四、参考文献
1.Benjamin L. Parker, Anna C. Calkin, Marcus M. Seldin, et al.An integrative systems genetic analysisof mammalian lipid metabolism. Nature. 2019; 567(7747):187-193.
2.Anna R Hemnes, J Matthew Luther, Christopher J Rhodes, et al. Human PAH is characterized by a pattern of lipid-related insulin resistance. JCI Insight. 2019, 10;4(1):e123611.
3.Louise B. Thingholm, Malte C. Rühlemann, Manja Koch, et al. Obese Individuals with and without Type 2 Diabetes Show Different Gut Microbial Functional Capacity and Composition. Cell Host & Microbe. 2019, 26, 252-264.
4.Amandine Chaix, Terry Lin, Hiep D. Le, et al. Time-Restricted Feeding Prevents Obesity and Metabolic Syndrome in Mice Lacking aCircadian Clock. Cell Metabolism. 2019, 28, 303-319.
