为何无创容易漏检i(21q)的唐氏儿？

    筛查技术最怕什么？怕假阳性，但更怕假阴性（即漏检），尤其是作为二线的筛查技术，里面其实有诊断的意味，漏检的责任比较重。黄尚志老师在一次遗传咨询培训班时提到无创客观上起到了对血清学筛查结果做诊断的作用，原来筛查高风险的，做了无创结果低风险就可以不做产前诊断，那就是诊断作用了，而无创高风险的情况如孕妇拒绝产前诊断而选择引产大家不觉得有问题，也是起到了诊断的作用，现在研究清楚知道有翻盘的概率，因此才确认是筛查的技术。所以2015年之前，就是NIPT最初应用于临床的那几年，如果血清血筛查高风险后无创又是高风险，孕妇基本上就是崩溃的状态，觉得翻盘无望了，许多孕妇觉得产前诊断的穿刺听起来有点可怕，主要还得在绝望中等一个月才有核型结果，实在无法熬到“审判结果”传来，干脆就提前判了孩子死刑，选择下次再战了，这无疑造成了早期的NIPT错杀了不少无辜，这些错杀的案例中极少有流产后再去确诊假阳性然后找检测机构打官司的，大概一般人会觉得遇到这种坏事情快点过去就是了，而且如果真的确诊假阳性，找检测机构发泄自然是少不了，而自己的草率决定误杀了自己的娃难道不也是巨大的精神压力，老念着太揪心；而那些血清筛查高风险但苦等10天得到无创低风险的孕妇和家属则往往看到报告喜极而泣，觉得自家娃逆天翻盘了，估计将来这娃考上清华北大都未必有这么激动。可有一些罕见的情况，娃其实没翻盘，21三体的孩子生了出来，这绝对是严重的事故，相信任何孕妇和家属都无法接受无创低风险的孩子却成了唐氏儿，这种怒火烧到医院的确让医疗机构不好解释，赔钱事小，还挺怕吃官司，这导致后来的无创报告里少不了一条“由于当前的技术水平限制，本检测可能出现假阳性或假阴性结果”这类科学而又有腔调的说法。当然现在科普资料越来越多，临床都有规范在，纠纷即使不能避免，善后工作相对来说容易做多了。

        无创漏检的报道网上其实有不少，甚至据说有100多人的群，有时候他们还会去产前诊断大会上控诉无创的技术“漏洞”。从文献看这类病例现在的确不少，无创科研上有点成绩的大佬们大多都知道了如果随访都很到位的情况下漏诊的发生概率起码是2万例检测中有一例。在此主要说说易位型的21三体漏检的问题。下表列举了9例文献中报道的衍生21号等臂染色体i(21q)的漏诊病例，在28例漏诊中占据了近三分之一。

   易位型21三体在所有21三体的新生儿中占3%左右，i(21q)在易位型中又仅占25%不到，是比较罕见的，但是却在无创21三体漏检的病例中占了近30%，高了30倍的发生率肯定有其特殊的原因。在此结合文献研究讨论一下这类漏检的原因。

    无创漏诊的i(21q)型21三体目前看都是新发的突变【1,2】，而且新发突变的时间多是在胚胎早期发育的有丝分裂阶段，就是说这部分漏诊真不能怪母亲的卵子质量问题。下面的两个图描述了4细胞期和8细胞期发生的突变，两个21q接在一起形成了一个染色体，这个细胞如果不幸进入内细胞团会导致后来胎儿真性嵌合（TFM），当然这两个来源这仅仅是部分的情况，存在更多的可能性，比如内细胞团形成后的突变，这种情况更不会在胎盘滋养层留下一丝痕迹，甚至绒毛的间充质细胞（胚外中胚层）都可以完全没有一点信号【3】。

图1-四细胞期有丝分裂错误导致的等臂染色体三体

图2-八细胞期有丝分裂错误导致的等臂染色体三体

       等臂21q的三体在无创漏检的比例很高，并且这种异常形成于胚胎早期的有丝分裂错误，这与典型21三体大部分来源于卵子成熟过程有非常大区别。之前我总觉得等臂21q和典型的21三体的检出能力上是相当的，理论上不应该存在明显的差异，其实是自己想当然认为没有差别了，胚胎发育的发生机制的差异提醒着我们对易位型21三体不要掉以轻心，生物科学发展历史来看，这种理论推测与现实的差别，后来发现经常是理论错了。

        当然不能否认存在等臂21q的三体来源于卵子的减数分裂错误并且被无创漏检的可能性，胎儿DNA比例低+胎盘嵌合这对王炸组合是防不胜防的。发生率相对低的原因我觉得可能是由于这种受精卵就存在的异常核型相对标准的三体来说发生自救的概率比较低，如自救扔掉了等臂染色体的情况，会直接导致21单体，胎儿的下场就是形成流产组织；而扔掉一条正常的染色体的胎儿亦是悲剧，只有45条染色体，将来哪儿去找一样的核型的人啊。不过现在的人选择生育已经有点靠老人的压迫，将来更是不可捉摸，染色体异于常人但孩子仍可以开心过一辈子，能接受的父母越来越多了吧。

1. Xu HH, Dai MZ, Wang K, Zhang Y, Pan FY, Shi WW. A rare Down syndrome foetus with de novo 21q;21q rearrangements causing false negative results in non-invasive prenatal testing: a case report. BMC Med Genomics. 2020;13(1):96. Published 2020 Jul 6. doi:10.1186/s12920-020-00751-8
2. Amsterdam K H, Pagechristiaens L, Flowers N, et al. Isochromosome 21q is overrepresented among false-negative cell-free DNA prenatal screening results involving Down syndrome[J]. European Journal of Human Genetics, 2018, 26(10): 1490-1496.
3. Riegel M, Wisser J, Baumer A, et al. Postzygotic isochromosome formation as a cause for false‐negative results from chorionic villus chromosome examinations[J]. Prenatal Diagnosis, 2006, 26(3): 221-225.