【又一篇抨击抠杂质的文章。阐述得很全面，推荐阅读…】过度杂质研究的尽头是无药可用
过度杂质研究的尽头是无药可用
原创 道路漫长黑 蒲公英 2020-07-26
作者：道路漫长黑暗 来自：蒲公英
此文为个人对药品杂质研究的随想，主要分为三个部分：
（1）杂质研究的现状和趋势；
（2）过度杂质研究的危害；
（3）讨论下谁在推动药品杂质研究。
1.关于杂质研究的现状和趋势，有几个情况值得关注：
1.1国际上对基因毒性杂质的要求泛化，典型的例子是因为NDMA（亚硝胺杂质）的影响，FDA在2020年04月要求制药企业将经典胃药雷尼替丁撤市。NDMA杂质最初在缬沙坦原料中被发现，随后NDMA杂质在雷尼替丁药物中被发现，注意FDA在初期的态度：“患者应信任其药品已尽可能安全，服用这些药品的益处大于对其健康的风险。尽管NDMA在高水平时可能导致伤害，FDA经初步检测在雷尼替丁中发现的水平仅比普通食品中可能出现的数量多一点。……”以及“……NDMA是一种常见污染物，在水中和食物中，包括熏肉和烤肉、奶制品和蔬菜中均有发现。所有人均会暴露于一定水平的NDMA。FDA和国际科学团体并不认为摄入低水平会导致伤害。……”。
在初期FDA的态度是倾向于维持药品上市状态并加强控制的，然而一系列的爆料和舆论压力迫使FDA放弃了该立场，这可以看出来即便是FDA也不得不在舆论面前做出权衡与妥协。
对基因毒性杂质的研究与控制，多数超出了公众与社会的实际需求，以NDMA杂质来说，其限度0.3ppm的风险为：连续70年、每天吃最大剂量的缬沙坦（320mg）、10万人中有1人会患癌。对于这一级别的风险，没有办法在真实世界中研究证实，也不能对历史数据进行统计分析确定，只能通过理论推导。
雷尼替丁作为一款上市几十年的经典胃药，维持雷尼替丁上市状态的患者收益多于危害，基于潜在NDMA杂质的影响停用药物的风险可能远超出药品所含有NDMA杂质引入的风险。
1.2国际上对元素杂质要求步入实施阶段，ICH Q3D规定了 24 种元素的每日允许暴露量（PDE），FDA和EMA均已开始实施，实施后以前非专属性的重金属检测方法将不再接受。
由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度，从这个角度考虑，元素杂质当然是越低越好。
但考虑到人摄入元素杂质的途径并不是只有药品，从量上来说食物和水的摄入量远高于药品，当从食品和饮水中摄入的元素杂质远超药品时，对药品中元素杂质的过度控制就失去了意义。
以元素铅（Pb）为例，其口服给药的每日允许暴露量为5.0微克/天，而WHO建议饮水中铅最大允许限度为50微克/升，服药的时候喝一杯水摄入的铅量可能比药品中的摄入量更多，并且药物通常短期少量服用，饮水却伴随着人的一日三餐，另外三餐中的元素铅（Pb）又是多少，有没有被有效控制？
这类似于几年前有人卖澳洲蓝山景区瓶装空气一样，与一生呼吸的空气量相比，这一瓶景区空气的量实在是微不足道。
1.3国内药品注册审评中对杂质研究的态度，概括起来就是要世界最严（起码要看起来最严），每一个产品标准杂质项目都是BP/EP/USP/JP的集合体，各国药典中收载的项目都要有，无论起始物料、工艺路线是否涉及，各国药典没有收载的项目可以有，收载项目越多说明研究越充分。这种审评方式的结果就是，虽然对药品的安全性与有效性研究控制没有太大作用，每个新批准的药品却都有一大堆杂质项目。
国内对药品杂质研究是否过度的讨论与争议一直存在，抛开具体的技术讨论，有一个简单的标准可以判断，即一个药品如果同时符合BP/EP/USP/JP标准，能否顺利出口到美国或者欧盟，或者如果产品批批符合USP标准，能否顺利通过FDA检查？答案显然是不能。
撇开基因毒性杂质、元素杂质这些欧美监管部门、机构和企业“说”出来的东西，他们在“做”什么更要重，企业出海面临的最大挑战从来不是杂质研究，这方面中国足够好，真正的差距集中在不够完善的质量管理体系、验证、调查等。
2.过度杂质研究的危害，这里列举两种
2.1台高了患者的用药成本，影响可及性。对基因毒性杂质及元素杂质的研究需要配备昂贵的检测仪器和标准品，由于要求提高，还需要配备专业的技术人员或者高价外包给第三方，这使得药物的开发成本和生产成本大幅提高，这些提高的成本最终都需要患者付费。
另外由于雷尼替丁这样的经典药物被要求撤市，患者将不得不使用替代药物进行治疗，而替代药物的价格通常远高于这些便宜的经典药物。
这共同推高了患者的用药成本。
2.2对杂质的过度研究反过来会损害药品质量，举例来说，假设企业预期某仿制药上市期间能盈利1000万，那企业可能最多愿意投入500万进行开发，否则就可能会亏损。
这500万除进行杂质研究外，还需要用于其他药学研究、临床研究等，这些研究项目与药品的安全性有效性息息相关，对杂质的过度研究必然会挤占研究资源，导致药物研发质量的下降，对患者来说可能就意味着安全性上的不可控以及有效性缺陷。
这样的例子在生活中也很常见，一个人每月的收入能维持一定的生活品质，某个月入手新款苹果手机，那接下来一段时间的生活品质可能就要受影响。
3.谁在推动药品杂质研究？
3.1各大分析仪器厂商和CRO（合同研发机构），基因毒性杂质和元素杂质的研究需要使用GC-MS、LC-MS、ICP-MS等大量精密分析仪器，同时复杂的要求导致很多生产企业没有能力进行独立研究，不得不依赖CRO进行研发，这也是近年来各仪器大厂和CRO业绩飞起的原因。
2012年铬胶囊事件之后，各胶囊药品生产企业被要求配备价值50-100万不等的原子吸收仪器，大厂的订单排到半年后，分析仪器供应商和CRO可是没有需求都能创造需求的人，这些机构对推动杂质研究有极高的热情。
3.2药品生产企业分两种情况，对于原研企业，主要是专利悬崖导致的业绩下降问题，其专利药物的核心专利到期后，大量仿制药企就会争相仿制，抢夺市场份额。
有研究显示，在仿制药大量上市后的6个月时间里，相关药品价格通常会降到专利药的20%左右，而专利药的销售额会下降70%。
仿制药推迟上市一个月都可能让原研企业获得几亿甚至几十亿的收入，因此原研企业有极大的动力构筑壁垒阻遏仿制药上市，这种壁垒包括推进杂质研究提高仿制成本和技术门槛，努力在临近专利到期时获得新的专利，通过专利墙延缓竞争，制定复杂的工艺或分析研究项目（例如微丸压片等），自制杂质标准品使竞争对手难以获得，将仅在理论上可能存在的杂质指定为可能降解产生的杂质从而拉长竞争对手的开发周期等等。
注意原研企业的目的是通过构筑壁垒尽可能延缓专利悬崖的到来，推进杂质研究复杂化只是壁垒的副产品。
对于仿制药企业，主要是被动跟进，由于原研药企业有标准制定权，原研药企业为阻遏竞争挖的坑需要仿制药企业一个个的踩过去，避无可避。
另外，仿制药企业还面临审评预期的压力，从研发到审批可能需要几年的时间，因此研发不但要满足现在的要求，还要考虑未来几年的可能要求，不但要考虑自己研究的合理性，还要考虑多家企业仿制时，别人都有你没有导致审批不通过的风险，CDE对杂质研究要求越来越高，审评的技术标准又不够明晰，企业只能尽量从严以满足“未来”的研究要求，别人有的我都有，别人没有的我努力有，万一有机会因为比对手多研究一个杂质胜出就值了。
3.3 EP、USP等国外药典机构，这些机构收载的药品标准可不是自己研究后发布的，而是收载欧美企业的药品标准。
因为只是转载，原研企业制定什么标准，EP、USP等机构就要收载什么标准。
另外EP、USP等机构的本质是欧美制药企业所制定药品标准的代言人，其同时也承担着通过法定标准保护本地医药企业，构筑技术壁垒和准入壁垒限制仿制药企业竞争的目的。
同时，推进杂质研究还能带来巨大的经济利益，国内CDE批准的药品标准杂质项目是BP/EP/USP/JP的集合体，可中检院压根没有能力供应这些杂质检测用的标准品，企业不得不向这些机构大量采购USP、EP标准品，这些标准品的价格极为昂贵，便宜的价比黄金，贵的比黄金贵百倍，几毫克一小瓶卖几万块的比比皆是，以至于有几百公斤原料加工成药品后的生产成本比不上一批药品检测成本的情况（因为用了几毫克进口标准品）。
这使得EP、USP等国外药典机构对收载已知杂质无比热衷。
3.4负责药品注册审批的专家顺水推舟，在我国医药行业是一个有着沉重历史包袱的行业，2007年疯狂时期之后，部分审评人员成了惊弓之鸟，怕担责任，先是“批了会犯错，不批或慢批更安全”的思想导致药品注册申请严重积压，在国务院推动药品审评审批制度改革之后，不批或者慢批的路被堵死了，于是走向另一个极端，高举四个最严的口号，把过手的每一个产品都批成集BP/EP/USP/JP于一身的地表最严标准，这样即便企业暴雷，谁还能追责不成？
在有能力制定规则的原研企业和药品审评部门、“代表”科技进步的仪器商和CRO等的共同推动下，对药品杂质研究的要求正变得越来越高，这里唯独缺少了真正代表患者利益的声音。
请记住，不要支持用“金子”包装药品，当你付不起“金子”的价格就会无药可用。
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这位同仁之前还发表过一篇文章【关不上的潘多拉魔盒,谁是“NDMA”杂质风暴的幕后推手】
