MDR-GNB引起的VAP：了解氨基糖苷类和多粘菌素E的雾化

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2024-08-18

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【文献速递】MDR-GNB引起的VAP：了解氨基糖苷类和多粘菌素E的雾化

原创 仁怡药学-林彬 仁怡药学 昨天

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摘要：

【译者按】

雾化吸入抗菌药物是治疗多重耐药病原体引起的HAP/VAP的有效手段，尽管临床应用广泛但目前临床研究的证据仍然缺乏。对于MDR-GNB病原体的肺部感染静脉给药往往不能获得满意的肺内药物暴露，我们总是期冀“简单粗暴”的方法——雾化吸入，以获得最佳的肺内药物暴露。在临床“超前大胆”实践的过程中也暴露出不少问题，机械通气是否会有影响？如何选用雾化器？哪些药物有获益？仅单独雾化还是联合静脉给药？吸入的药物是否会由于病原体破坏基底膜而入血量增加带来全身性的毒副作用？......问题永远比推荐多，Intensive Care Medicine上这一期Understanding the Disease给我们做了很好的一个mini review。现将全文翻译如下，由于译者水平有限、时间仓促难免有错误之处，也欢迎批评指正。附上译者雾化吸入的课件内容两张供大家理解雾化治疗的病理生理学基础。

雾化抗生素用于治疗由多重耐药革兰氏阴性菌菌（MDR-GNB）引起的呼吸机相关性肺炎（VAP）在全球范围内被广泛采用。然而矛盾之处就在于大量的实验研究支持氨基糖苷类和多粘菌素E的雾化而非静脉给药治疗GNB引起肺炎，但目前很少有临床研究证实其对VAP治疗有获益。根据欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）的建议，本文对这一明显的矛盾进行了阐述，并提出了进一步研究和临床实践的方向。

 在VAP中雾化使用氨基糖苷类和多粘菌素E的理由和时机

在VAP中雾化使用氨基糖苷和多粘菌素E的主要原因是为了绕过肺泡-毛细血管屏障，在静脉给药时肺泡-毛细血管屏障是抗生素向肺泡内分布的障碍。与静脉给药途径相比，雾化氨基糖苷类和多粘菌素E可以显著提高肺组织中的药物暴露以达到治疗MDR-GNB的浓度。多粘菌素E雾化给药相比静脉给药全身毒性最小。由于在支气管肺泡灌洗过程中支气管镜受到严重污染，肺泡上皮衬液的浓度可能偏高，因此在临床研究中难以证实雾化后肺组织中药物的高暴露（图1e-i）。

在健康的绵羊模型中，雾化后30分钟观察到妥布霉素的肺间质中浓度较高且分布均匀，随后呈现出二室模型特点降低，与静脉内给药后浓度较低相反。在肺炎中，也观察到了较高的抗生素组织暴露，但分布不均匀，可能是受到通气的影响而产生的局部药物丢失。在未进行气体交换的肺组织中，组织的峰值浓度仍然很高，这表明氨基糖苷和多粘菌素E可能会通过细支气管粘膜扩散到合并感染的相邻肺泡。这两种药物都是浓度依赖性抗生素，其肺间质中的峰浓度决定了杀菌效果。雾化氨基糖苷类药物的全身扩散作用很大，当肺泡-毛细血管基底膜被病原体破坏时，这种扩散会增加。雾化后1小时观察到血药峰浓度，随后以时间依赖性的二室模型特点降低。当雾化剂量等于静脉给药剂量加肺外沉积时，决定药物毒副作用的血药谷浓度约等于静脉给药所产生的血药浓度（图1k）。相反，严重VAP时，雾化多粘菌素E的全身性扩散作用仍然很弱（图1j），可以有效避免肾毒性的产生，并提供了通过雾化给药途径给高剂量多粘菌素E的可能。测得的多粘菌素E血药浓度是由雾化的前药粘菌素甲磺酸盐水解产生的。根据现有的PK数据，使用氨基糖苷类和多粘菌素E（治疗MDR-GNB引起的VAP）在治愈率和病原体清除上将有获益。 吸入替代而不是辅助使用氨基糖苷或多粘菌素E治疗MDR-GNB引起的VAP 尽管有实验证据支持雾化抗生素治疗肺炎，但临床研究并未显示出任何辅助治疗（雾化+静脉用多粘菌素E或雾化氨基糖苷类药物+静脉用β-内酰胺类）能降低病死率。然而，在MDR-GNB引起的VAP中，雾化给药观察到更高的临床缓解率。在随机对照试验中也证实了MDR细菌检出的减少，但并未影响呼吸机相关性肺炎的复发率。ESCMID立场文件建议避免在VAP中常规使用雾化抗生素，因为这种方法的有效性存在争议，并且可能会增加不良事件发生的风险。专家组提出了作为MDR病原体引起的VAP治疗的替代方案，应迫切的需要开展雾化抗生素治疗随机临床试验。2018年，法国麻醉和重症监护医学会（FSAICM）和法国重症监护学会（FICS）发布了有关ICU中医院获得性肺炎（HAP）的指南，并建议当MDR-GNB的病原体仅对多粘菌素E和/或氨基糖苷类药物敏感且无其他抗生素可用时，可以使用多粘菌素E和氨基糖苷类药物雾化吸入治疗HAP。

   基于药代动力学实验数据考虑，辅助雾化治疗的基本原理似乎很有限。雾化和静脉途径给氨基糖苷类的联用组合可能会增加毒副作用的风险。当辅助静脉使用β-内酰胺类药物时，雾化的氨基糖苷类药物不能改善由敏感GNB引起VAP的临床结局，这提示二联治疗并不优于单药治疗。多粘菌素E静脉给药辅助雾化给药会增加肺组织浓度，但不会增加血药浓度。因此，正如最近的荟萃分析所述，雾化给药在不增加全身毒性的基础上提高了疗效。与辅助给药方案相比，雾化替代方案显著降低了多粘菌素E的血浆暴露，降低了毒性。这就是为什么ESCMID立场文件建议未来进行随机对照研究的原因，该研究将替代方案（而非辅助方案）与静脉内给药进行了比较。FSAICM和FICS还建议在仅对多粘菌素E和/或氨基糖苷类敏感的MDR-GNB引起的VAP中使用替代疗法而不是辅助疗法。[注：辅助方案指雾化抗生素基础上联合静脉给药，替代方案指仅用抗生素进行雾化给药]

优化雾化给药以实现最大化的抗生素肺部分布

需要限制吸气流速以减少气道中的惯性撞击并改善药物肺部的分布。在正压机械通气中压控模式应当是首选的，如图1所示，建议在雾化过程中选择特定的呼吸机参数设置，使用专门设计的管路，并将网孔雾化器放置在吸气侧的Y型管之前10–15 cm。在雾化过程中，应去除热湿交换器和加热加湿器，以避免雾化颗粒的吸湿性变大和回路中冷凝水的影响。应执行书面操作程序，以确保在雾化结束时恢复以前的呼吸机参数设置和加湿效果。有证据支持使用网孔雾化器（图1a和b）而不是射流雾化器来雾化抗生素。在体外研究中网孔雾化器比射流雾化器递送妥布霉素效果更佳。与网孔雾化器相比，射流雾化器的气溶胶粒径略小，但始终保持在五微米以下，这是到达远端肺部的条件。网孔雾化器的肺部药物暴露明显更高，而雾化时间和残留体积则明显减少。这些体外因素的获益在动物模型和患者体内的研究中得到了证实。总之，在MDR-GNB引起的VAP中雾化的氨基糖苷类和多粘菌素E的治疗获益，替代方案优先于辅助方案。此外，应当首选网孔雾化器以优化抗生素在肺部的药物暴露。

【译者简介】