Histone deacetylase 组蛋白去乙酰化酶

概述

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白把具体的解离,核小体结构松弛,从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合,激活基因的转录。在细胞核内,组蛋白乙酰化与去乙酰化过程处于动态平衡,并由组蛋白乙酰化转移酶和组蛋白去乙酰化酶共同调控。组蛋白乙酰化转移酶将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基未端特定的赖氨酸残基上,HDAC使组蛋白去乙酰化,与带负电荷的DNA紧密结合,染色质致密卷曲,基因的转录受到抑制。它最先是在酿酒酵母中发现的,而后又在不同的生物体內发现多种类型的 HDACs,且具有不同的功能。由于 HDACs的发现途径非常多,因此,对于不同的途径,其 HDACs的种类也有所不同,且具有不同的功能。 HDACS的家族十分庞大,截至2012年,共在哺乳动物体内发现20余种HDAC，根据其与酵母 HDACs的同源性主要包括如下四个类别:与酵母的Rpd3同源,分子结构非常相近,包括HDAC1/2/3/8,它们均可以在胞核中检测得到,且在人类细胞系以及组织中表达较广;与上述种类的 HDACs具有相近的催化活性,但是二者在结构核的功能方面存在较为显著的差异性,该种类别的 HDACs与酵母Hdal具有非常接近的催化结构,且可以在细胞核以及细胞质之间发生转移作用,又可以细分为A亚类与B亚类,A亚类主要包括HDAC5、HDAC7、HDAC9等,B亚类主要包括HDAC6,HDAC10;此类与酵母中的sir2同源,到目前为止,已经在人体细胞系中鉴定出7种,分别为SirT17,此类蛋白的活性需要NAD对基因的表达情况进行调节来应答细胞氧化还原状态的变化。HDAC11主要包含第1类与第2 HDACs,但是它们之间又不同源,因此单列为第四类 HDACs。

与肿瘤的关系

在癌细胞中,HDAC的过度表达导致乙酰化作用的增强,通过恢复组蛋白正电荷,从而增加DNA与组蛋白之间的弓力,使松弛的核小体变得十分紧密,不利于特定基因的表达,包括一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化,从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性,诱导细胞凋亡及分化,成为一类新的抗肿瘤药物。组蛋白去乙酰化酶抑制剂不仅对多种血液系统肿瘤和实体瘤具有良好的治疗作用,而且具有肿瘤细胞相对较高选择性和低毒的优点。临床试验研究发现,在皮肤T细胞淋巴瘤中发现了HDAC,主要包活HDAC1/2/3,它是目前第一个被批准使用HDAC抑制剂进行治疗的恶性肿瘤。大多数皮肤淋巴瘤表达前两种HDAC,其中60%的患者高表达HDAC1,32%的患者高表达HDAC2,而剩下8%的患者表达HDAC3。研究发现,HDAC6在15%的患者细胞浆中高表达,32%的患者中弱表达。同时,由78%的患者中-强阳性表达乙酰化组蛋白H4。在HDACs与H4乙酰化状态之间也发现只有微弱表达的关系。HDAC2蛋白的表达在侵袭性的皮肤T细胞淋巴瘤比惰性的更为常见。HDAC6的表达与患者的预后之间存在正相关关系,高表达HDAC6的患者生存期要显著长于其他病例。

展望

HDACs作为催化组蛋白发生乙酰化作用的关键酶类物质,以其参与恶性肿瘤细胞生长与增殖、表达调控等诸多过程,在肿瘤的发生与发展的表观遗传学研究之中,逐渐引起了学术界的广泛关注与高度重视。目前的研究大多数集中于已有的具备 HDACs抑制活性的抗肿瘤药物的化学修饰以及结构改造,以增强其药物的治疗效果以及缓解毒副作用等,而从 HDACs结构学特征以及生物学功能自身出发设计作用于特定靶点以及特定通路的抗肿瘤药物目前较少。随着结构生物力学以及计算机辅助药物设计等学科的新兴与迅速发展,以 HDACs为靶点开发具有抗肿瘤活性的新型HDACs抑制剂势必会具有非常广阔的发展空间及发展前景