肤浅之见：遗传性载脂蛋白A-Ⅰ型淀粉样变性

该例中年女性患者，病程1年余，多器官受累(肾脏、肝脏、球结膜)，肾活检结果结合患者家族史、基因检测结果，最终患者明确诊断为遗传性载脂蛋白A-Ⅰ型淀粉样变性。

为什么这里称之为肤浅之见，是下面的病例在视诊中出现皮肤以及结膜病变，这是进一步检查遗传代谢异常的线索；再则遗传性载脂蛋白A-Ⅰ型淀粉样变性的病变表现多样，不一而足，这个病例仍然是复杂临床表现的肤浅表述。

=============

病例介绍

现病史

患者，女，50岁，因“尿检异常1年余”入院。

患者于劳累后出现双踝及眼睑水肿，当地医院查尿蛋白++，红细胞2.8个/HP，肾活检示“肾组织刚果红染色阳性，电镜下见肾小球系膜区、毛细血管袢基膜外可见大量淀粉样纤维沉积”，诊断为“淀粉样变性肾病”。患者曾就诊于外院行重复肾活检光镜示“55个肾小球，肾小球系膜区大量刚果红和偏振光阳性的特殊蛋白沉积，基底膜轻度增厚”；免疫组化染色“A蛋白-，TTR-，Fibrinogen+，Lys±”，肾小球微分离行蛋白质质谱分析见高浓度遗传性载脂蛋白A-I(ApoA-I)条带，最终诊断为“肾淀粉样变性，遗传性纤维蛋白淀粉样变性可能性大”。入我院后，病程中无消瘦、低血压及夜间不能平卧，体重无明显变化，尿量正常。

既往史

发现高血压1年余，最高150/90mmHg，目前服福辛普利、硝苯地平控释片降压，血压控制于120～130/70～80 mmHg；其余无特殊。

家族史

父亲60岁去世，有“肾病综合征”病史3年。母健在，1兄1妹及1女查尿常规均正常。其他家族成员否认肾脏病史。

体格检查

发育正常，体质量指数(BMI)20.0kg/m2，血压142/80 mmHg。

腋下与颈部有色素沉积（色素异常性淀粉样变性）

右眼鼻侧结膜可见轻度凸出异常物质沉积，无视物模糊。

仅专业人士可见

去登录

心肺腹部查体未及明显异常，双下肢无水肿。

实验室检查

尿液

尿蛋白定量2.11～3.52 g/24h，尿沉渣红细胞计数2万/ml，尿白细胞0～1/HP；α2-MG 2 ng/L，C3 3 mg/L，RBP 0.5 mg/L，NAG酶 25.5 U/(g·Cr)，尿渗量482 mOsm/(kg·H2O)。

血液

血红蛋白114 g/L，白细胞计数7.5×10^9/L，血小板193×10^9/L，网织红细胞百分数1.09％。白蛋白32.3 g/L，球蛋白16.7 g/L，血清肌酐80μmol/L，尿素氮4.9 mmol/L，尿酸430 μmol/L，胱抑素c 1.17 mg/L，总胆固醇6.81 mmol/L，三酰甘油1.97 mmol/L，HDL 0.42 mmol/L，LDL 4.79 mmol/L，载脂蛋白AI 0.58g/L(参考范围1.0-5.0 g/L)，载脂蛋白B 1.25 g/L，载脂蛋白E 4.02 mg/dl，谷丙转氨酶/谷草转氨酶21/21U/L，前白蛋白、乳酸脱氢酶、胆红素均正常。估算的肾小球滤过率(eGFR)106.46 ml/(min·1.73m2)。

心功能指标

N末端前脑钠肽、脑利钠肽前体、肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、肌酸激酶MB同工酶、肌酸激酶MB同工酶质量均正常。

肿瘤标志物

甲胎蛋白2.02 μg/L、32-MG 2.28 mg/L。

甲状腺功能

TSH 6.35 mlU/L，余正常，甲状腺抗体阴性。

免疫学

ANA、抗ds-DNA抗体、抗磷脂酶A2受体抗体阴性，血游离轻链：53.94 mg/L，λ 48.98mg/L，κ /λ 1.10，免疫固定电泳未见单克隆条带，IgG 4.330 g/L、IgA 1.380 g/L、IgM 0.884 g/L、IgE29.7 IU/ml、RF<20.0、ASO 28.7 IU/ml，补体正常，外周血淋巴细胞亚群CD4 1 224个/μl，CD8 850个/μl。

骨髓细胞学检查

大致正常骨髓象。

辅助检查

双肾B超左肾112 mm×48 mm×56 mm，右肾110 mm×35 mm×55 mm，皮质厚度不清，皮质回声增强，皮髓界限清楚，集合系统正常。左肾上极见一大小约17 mm×17 mm的类圆形无回声区，界清。双肾轮廓规则，包膜连续完整，双肾内未见肾盂肾盏扩张。

胸片、甲状腺超声、颈部及双下肢血管超声未见异常。

消化系统超声：脾大4.8 cm×13.7 cm。

心电图窦性心动过缓、左心室高电压、T波改变。

心脏超声

房间隔中部可见极少量左向右过隔血流，考虑卵圆孔未闭。室间隔厚度9 mm，左心室内径49 mm，LVEF：54％。

眼底检查视盘色清，色淡红，A/V 1：2，后极部网膜平伏，未见明显出血及渗出。右眼鼻侧巩缘处结膜异常增厚隆起，其下见黄白色物质沉积，未累及角膜。咽喉视诊正常。

肾活检病理

光镜 正切肾小球体积增大。肾小球固有细胞明显减少，系膜区增宽，系膜区及内皮下大量PAS、HE均质淡染物质沉积，袢腔几近堵塞，囊壁节段增厚。PASM-Masson：上述沉积物不嗜银，嗜亮绿。肾小管间质慢性病变轻度，灶性小管萎缩、基膜增厚，管腔内见蛋白管型，间质灶性单个核细胞浸润，小动脉偶见透明变性。刚果红染色肾小球内大量橘红色物质沉积，偏振光下呈苹果绿双折光，肾间质及肾血管刚果红染色阴性。免疫荧光IgG+，κ轻链+、λ轻链+，呈颗粒状沉积于肾小球系膜区和血管袢，IgA、IgM、C3、Clq阴性。荧光染色ApoA-I阳性，呈团块状弥漫分布于系膜区。ApoB、ApoE阴性。Lysozyme、APP、transthyretin、132-MG、LECT2染色阴性。电镜肾小球系膜区增宽，系膜区及系膜旁区低倍镜下见大量无定形的中等偏低电子密度的物质，高倍镜下见排列紊乱无分枝的细纤维丝，直径8-14 nm。肾小球系膜区及毛细血管袢基膜内皮下、上皮侧见散在分布、中-高电子密度的致密物沉积，高倍镜下无特殊结构。肾小球毛细血管袢基膜厚270～580 nm。足细胞足突融合50％-60％。皮肤脂肪、肠黏膜病理刚果红染色阴性。

A：肾小球呈结节分叶状，细胞数明显减少，系膜区及内皮下大量PAS均质淡染物质沉积，袢腔几近堵塞(PAS ×400)；

B：上述物质不嗜银、Masson嗜亮绿(PASM-Masson×200)；

C：肾小球内大量橘红色物质沉积；肾血管及间质刚果红染色阴性(刚果红，×200)；

D：ApoA-I++。呈团块状弥漫分布于肾小球系膜区(IF，×400)；

E：肾小球系膜区及系膜旁区见中-高电子密度的致密物(EM)；

F：高倍镜下见肾小球系膜区及系膜旁区致密物为排列紊乱的细纤维丝(EM)

基因分析

患者基因检测结果显示ApoA-I基因编码区第220位碱基由A突变为G，引起该基因编码的氨基酸序列第74位置上，氨基酸W突变为氨基酸R。

诊断分析

中年女性，病史特点为：

(1)高血压、蛋白尿起病，伴间断水肿；

(2)肾损害表现中等量蛋白尿，无镜下血尿，轻度低白蛋白血症，肾功能正常，肾外见球结膜赘生物形成，无低血压等肾外表现；

(3)父亲因肾病综合征去世；

(4)外院曾2次行肾活检，肾组织刚果红染色阳性，电镜见淀粉样纤维沉积；

(5)我院检查血游离轻链比值、绝对值及免疫固定电泳正常，重复肾活检示肾小球刚果红染色阳性，肾间质及肾血管刚果红染色阴性，心脏、皮肤脂肪及肠黏膜评价未见受累。综上所述，患者肾淀粉样变性诊断明确，可排除AL型、AA型淀粉样变性，诊断及鉴别诊断围绕遗传性淀粉样变性可能。

遗传性淀粉样变性患者通常血游离轻链绝对值及比值正常，M蛋白检出率低，无显著心脏受累及低血压表现。不同的淀粉样物质前体蛋白引起的遗传性淀粉样变性的临床及病理表现各不相同。溶菌酶型淀粉样变性常累及消化道，可发生肝破裂、出血及胃肠道出血，肾损害表现为高血压、肾病综合征，淀粉样物质可沉积于肾小球、肾小管间质及血管；甲状腺素结合蛋白淀粉样变性以显著的外周神经病变及心肌病变为特点，肾脏淀粉样变性较少见；纤维蛋白原淀粉样变性患者可表现为高血压、蛋白尿，肾脏病理可见淀粉样物质主要沉积于肾小球，极少累及血管和肾小球间质；ApoA-I淀粉样变性的表现多样，肾脏及肝脏的受累较为多见，通常不累及心脏。

本例患者肾脏病理特点以肾小球受累为主，小管间质及血管无淀粉样物质沉积，因此纤维蛋白原A-I淀粉样变性及ApoA-I淀粉样变性均有可能。因患者于外院行肾小球微分离质谱分析见高浓度ApoA-I条带，所以我们考虑ApoA-I淀粉样变性可能性大。为验证此推测，对患者肾组织切片行ApoA-I、ApoB、ApoE、Lysozyme、transthyretin等特殊淀粉样物质染色，结果仅见ApoA-I染色阳性。对患者及亲属基因检测分析结果见患者ApoA-I基因突变，最终得以明确诊断。

最后诊断

(1)ApoA-I淀粉样变性(累及肾脏、肝脏、皮肤、球结膜)；

(2)肾淀粉样变性CKDl期。

治疗及随访

诊断明确后予骨化三醇、非诺贝特、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等对症治疗，嘱其低脂、优质蛋白饮食。

5个月后复查转氨酶正常，血清肌酐70.7μmol/L，血清白蛋白无明显变化，球蛋白升高至25.2 g/L，尿蛋白++。

=============

背景知识